汕头大学医学院第一附属医院甲乳外科
汕头大学医学院特聘教授、硕士研究生导师、中-荷联合培养博士生导师
荷兰格罗宁根大学博士
广东省珠江人才计划海外青年博士后
欧洲肿瘤医师学会(ESMO)会员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员
主要从事乳腺癌侵袭转移和治疗抵抗的分子机制研究、靶向光热免疫杂化纳米药物开发与临床转化研究。
主持国家自然科学基金青年项目、广东省基础与应用基础区域联合基金青年项目、广东省自然科学基金面上项目、中国博士后科学基金面上项目等。
近五年以第一/通讯作者发表SCI论文8篇(中科院一区7篇,总影响因子65.8),包括International Journal of Cancer, NPJ Breast Cancer, Cancer Letters, Cellular and Molecular Life Sciences, Theranostics等。研究成果在欧洲肿瘤医师学会年会(2021/2022 ESMO Breast Cancer)、美国癌症研究协会年会(2022 AACR)、世界肿瘤转移大会(MRS)中以壁报及摘要展出。
获得2020年中国抗癌协会科技奖二等奖、广东省首届健康科普大赛视频类二等奖。
一、亟待解决的临床需求:
基于HER-2在乳腺癌发生发展中的重要驱动作用,国内外指南目前推荐使用二元模型(HER-2 阳性与阴性)来指导临床医生做出治疗决策。然而,大部分归类为 HER-2 阴性的患者(约40-50%)实际上是 HER-2低表达状态(IHC检测结果显示2+且FISH显示阴性或IHC检测结果显示1+),即潜在抗HER-2治疗需求未得到满足的人群。与HER-2零表达相比,HER-2低表达肿瘤与更大的肿瘤大小和更多的淋巴结受累相关,且大部分为HR阳性。从信号通路角度看,ER通路与HER-2通路存在多个环节crosstalk,HER-2+/HR+生物学特性既不同于ER阳性乳腺癌,也不同于HER-2阳性乳腺癌。单独抑制HER-2可能使ER作为逃逸途径导致对HER-2靶向药物耐药,而单独抑制HR则无法避免HER-2的促癌作用。两种通路同时被抑制可能代表克服单独靶向任一通路相关潜在耐药性的更有价值疗法。近期的多项临床研究指出,新型ADC药物T-DXd可能利用HER-2的低表达状态将细胞毒性药物靶向递送进入肿瘤细胞,从而对HER-2低表达患者展现出一定的疗效。然而,一方面,基于曲妥珠单抗靶向HER-2设计的ADC药物天然对HER-2跨膜蛋白胞外段具有依赖性而具有局限性;另一方面,由于其价格高昂以及医保问题,使得大部分患者无法使用此药物进行治疗。因此,探索小分子TKIs在HER-2低表达型乳腺癌人群的疗效更具有现实意义。鉴于以上临床研究的现状和迫切需求,本项目将通过将区分HR+/HER-2低表达人群,在既往CDK4/6抑制剂治疗进展后的晚期二线及后线乳腺癌患者中,探索换用新型CDK4/6抑制剂达尔西利为主的解救内分泌治疗联合小分子TKI吡咯替尼是否会延长患者的无疾病生存期。
二、国内外研究背景与立项依据:
1. HR阳性/HER-2低表达型是HR+乳腺癌患者占比最多的类型,但缺乏针对性的临床治疗研究
乳腺癌是最为常见的女性恶性肿瘤,占所有女性新诊断肿瘤的30%,占癌症所致死亡的15%,其中HER-2低表达乳腺癌是最常见的乳腺癌类型,包括HR+/HER-2低表达和HR-/HER 2低表达两大类型,该类患者占乳腺癌总体比例的45%-55% [1]。HR+/HER-2低表达乳腺癌是指受体表达为ER+或PR+,HER-2表达为1+、2+/ISH-的患者类型,这类患者约占HR+乳腺癌患者的60%,属于占比相对较多的一类乳腺癌[2]。HER-2低表达是否影响乳腺癌患者的预后存在很大争议。一项来自中国国家癌症中心数据库识别2005-2015年间确诊的1433例HER-2阴性mBC患者,HER-2低表达和HER-2阴性患者分别为618例(43.1%)和815例(56.9%)。在HR+人群中,HER-2低表达肿瘤患者的生存期显著长于HER-2零表达肿瘤患者,并且HER-2低表达是OS改善的独立预测因子。在HR-人群中,HER-2低表达与HER-2零表达肿瘤患者总生存没有显著差别[2]。因而, 如何筛选出HR+、HER-2低表达人群,并针对这一人群开展有效治疗是目前亟待解决的问题。
2. HER-2信号通路与ER信号通路的crosstalk可能是导致抗HER-2治疗失败与内分泌治疗耐药的潜在因素
大约一半的HER-2阳性乳腺癌同时也呈现雌激素受体ER的表达。HER-2和ER是驱动乳腺癌生长的主要因素,体外与体内实验模型已经确认了在乳腺癌中HER-2和ER信号通路之间存在信号串话。在HER-2阳性的乳腺癌中,HER-2信号通路能够通过激活PI3K/AKT途径来增强ERα的磷酸化和活性,ERα与雌激素结合活化后可增强生长因子受体配体TGF和HER-1/HER-2的表达,从而促进酪氨酸酶HER家族信号通路的活性[3]。因此,当抗HER-2治疗失效时,肿瘤细胞仍保持生存。鉴于这些发现,联合针对HER-2和ER的治疗已被证实是有效的方法。
HER-2信号通路与ER信号通路的相互作用分子机制[3]
1. CDK4/6抑制剂与内分泌治疗在HR+乳腺癌治疗面临挑战
按目前指南的推荐,HR+/HER-2低表达晚期乳腺癌患者的优选方案仍然是内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗。内分泌药物包括芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦,以及氟维司群、他莫昔芬等,CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、哌柏西利等。PALOMA-2研究显示晚期一线应用哌柏西利联合来曲唑治疗HR+/HER-2-乳腺癌患者PFS达到27.6个月[4],DAWNA-1研究显示达尔西利联合氟维司群晚期二线治疗HR+/HER-2-乳腺癌患者PFS达到15.7个月[5]。其他CDK4/6抑制剂联合内分泌药物在晚期一线或者二线治疗HR+/HER-2-乳腺癌患者,疗效均显示了显著获益[6-8]。因而对于既往未使用过CDK4/6抑制剂治疗的患者应用内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗之后,患者的无疾病生存期PFS均有显著延长。然而,对于内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗进展之后,患者该如何获得有效的生存时间仍面临极大挑战。TRINITI-1研究显示既往使用过CDK4/6抑制剂治疗进展的患者继续使用CDK4/6抑制剂PFS仅为5.7月[9],MAINTAIN 研究发现,在继续使用 CDK4/6 抑制的同时转换内分泌治疗可改善 PFS(2.76 个月vs. 5.26 个月)[10]。BYLieve研究显示既往使用过CDK4/6抑制剂治疗进展的患者改用PI3K抑制剂PFS仅为7.3月[11],一项中国真实世界研究显示既往氟维司群治疗后进展的患者改用mTOR抑制剂依维莫司+依西美坦PFS仅为6月[12]。显然,在既往内分泌治疗进展后,既往CDK4/6抑制剂治疗进展之后,患者的无病生存时间PFS仅有6月左右。如何合理使用药物让这部分进展的患者继续获益将成为现如今探讨的热点问题。
一项既往研究纳入1999~2017年MD Anderson 肿瘤中心的2096例内分泌±靶向治疗进展后接受化疗的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者,这是首项探索化疗(包括紫杉醇、卡培他滨等)对于包括CDK4/6抑制剂在内的内分泌治疗耐药后进展的研究。该研究指出,内分泌治疗进展后或者联合CDK4/6治疗进展后,再选择化疗(包括紫杉醇、卡培他滨等)的TTF为4.1~6.1个月,并且不受既往辅助化疗方案影响[13]。而增加小分子TKI吡咯替尼是否会延长患者的无疾病生存,是值得临床探索的问题。
达尔西利是一种卓有疗效新型CDK4/6抑制剂。临床前资料显示达尔西利可以选择性地抑制CDK4/6活性,使其与Cyclin D组成的复合物不能磷酸化下游 Rb蛋白,阻止细胞由G1期进入S期,从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用[5]。其III期临床研究DAWNA-1研究是一项随机对照双盲研究,研究共入组361例HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者,2:1进行随机。试验组接受达尔西利联合氟维司群的治疗方案,对照组接受安达到15.7个月,对照组7.2个月,HR 0.42(95%CI 0.31-0.58)p<0.0001。研究达到主要研究终点。试验组发生率最高的不良事件是中性粒细胞计数降低(97.9%),≥3级发生率84.2%。在研究用药的第一周期,中性粒细胞计数降低发生率为73.4%[5]。DAWNA-2研究是一项随机、双盲、多中心,安慰剂对照的注册临床研究,旨在评价达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗晚期HR+/HER-2-乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果显示,达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑组中位PFS高达30.6个月,降低49%的疾病进展或死亡风险,肿瘤客观缓解率达57.4%[14]。因而在既往其他CDK4/6抑制剂治疗进展之后,选择新型CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗是值得探索的课题。
2. 对HER-2低表达型乳腺癌疗效显著的T-DXd仍存在局限性
T-DXd是一种抗体药物偶联物,由抗HER-2抗体、可裂解的四肽基连接体及细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂构成。尽管以前不推荐对HER-2低表达患者进行抗HER-2治疗,但近期的多项临床研究指出,ADC类抗HER-2药物可能利用HER-2的低表达状态将细胞毒性药物靶向递送进入肿瘤细胞,从而对HER-2低表达患者展现出一定的疗效。DESTINY-Breast04是首个针对HER-2低表达人群进行的一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究,探索了T-DXd在HER-2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性[15]。该研究入组HER-2表达状态为IHC1+或IHC2+/FISH-,未接受过HER-2靶向治疗,既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者。T-DXd治疗组基线肝转移患者约占71.3%、肺转移患者占32.2%,脑转移患者占6.4%。在总人群中,T-DXd组相较于TPC组显著改善中位PFS(9.9个月 vs 5.1个月;HR=0.5,P<0.0001)和OS(23.4个月 vs 16.8个月,HR=0.64,P=0.0010)。T-DXd在所有亚组(包括HER-2 IHC状态和既往CDK4/6抑制剂使用情况)均取得一致的获益。T-DXd大幅拓宽乳腺癌抗HER-2治疗的获益人群,将为HER-2低表达晚期乳腺癌患者人群带来有效的靶向治疗新策略。2023年7月24日《Nature Medicine》发表了DASIY研究的结果,该研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究,旨在探T-DXd在不同HER-2表达水平患者中的疗效[16]。DASIY研究中的186例患者基线活检时HER-2状态被分为HER-2过表达队列1(72例)、HER-2低表达队列2(74例)以及HER-2 零表达队列3(40例)。HER-2高表达组、低表达组和零表达组的客观缓解率ORR分别为70.6%、37.5% 、29.7%,中位PFS分别为11.1个月、6.7个月和4.2个月。三个不同HER-2表达水平患者队列的PFS存在显著差异[16]。
然而,T-DXd是以曲妥珠单抗为基础同时偶联细胞毒药的ADC药物,仍会出现类似曲妥珠单抗靶向治疗和化疗耐药的困境。首先,T-DXd需有效结合HER-2跨膜蛋白胞外段才能启动进一步的治疗效果,当HER-2胞外段抗体结合位点遭受变化或损害时,则导致T-DXd无法结合HER-2受体以及抗原抗体内化。其次,部分癌细胞膜表面存在的Mucin-4粘蛋白可阻断曲妥珠单抗与HER-2的结合位点,导致抗HER-2治疗失效。另外,部分患者呈现的是HER-2受体的截短形式p95HER-2。p95HER-2受体存在于约30%的HER-2阳性乳腺癌中,是一种高度致癌形式,其缺乏曲妥珠单抗和T-DXd的结合位点,但仍保留激酶活性且可自发形成同源二聚体,导致细胞异常增殖[17]。临床前模型显示,表达p95HER-2的细胞对曲妥珠单抗单药治疗耐药,但可对TKI小分子抑制剂产生治疗应答。此外,虽然T-DXd于2023年2月24日获得中国国家药品监督管理局正式批准,然而,由于其价格高昂以及医保问题,使得大部分患者无法使用此药物进行治疗。因此,尽快为HER-2低表达中国人群寻找更合适的治疗方案显得尤为重要。
3. 小分子TKIs在HER-2低表达型乳腺癌人群的疗效值得进一步探讨
吡咯替尼是一种靶向人类表皮靶向人类表皮生长因子受体(HER)家族的酪氨酸激酶抑制剂(pan-HER TKIs), 可与 ATP 竞争性地结合HER家族蛋白胞内酪氨酸激酶区,抑制酪氨酸激酶的磷酸化阻断下游信号通路的激活(PI3K、 MAPK等),从而发挥抑制癌细胞增殖和促进细胞凋亡的抗癌作用。II期研究结果显示,吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性,既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者,PFS延长到18.1月,疾病进展风险降低到了64% [18]。由此可见,吡咯替尼联合卡培他滨在HER-2阳性乳腺癌患者中带来了突破疗效。
TKI胞内抗HER-2治疗示意图[19]
吡咯替尼的作用靶点除了作用于HER-2之外,还可以作用于HER-1、HER-4发挥抗肿瘤作用。 尤其是吡咯替尼对HER-4抑制的IC50仅为2nM,具有非常显著的抑制作用。研究发现,HER-4具有丰富的肿瘤生物学功能,与HR+乳腺癌关系密切。在ER+乳腺癌中过表达HER-4可见HER-4的胞内段4ICD大量转入细胞核内发挥转录因子的作用促进ER+乳腺癌细胞的增殖[20]。Rokicki等研究者发现,HER-4与雌激素是雌激素受体(ER)的共激活因子,可与雌激素协同调节雌激素依赖的乳腺癌细胞PgR基因(孕激素受体)表达和 ER+肿瘤细胞增殖[21]。HER-4过表达可能与ER+乳腺癌原发性Tamoxifen内分泌治疗耐药相关。为了进一步了解 HER-4 在乳腺癌不同分子亚型中的表达情况及潜在作用,研究者前期通过对 TCGA及GEO数据库中的乳腺癌数据进行统计分析,发现HER-4在HR+/HER-2-乳腺癌中表达水平显著高于HER-2+型(不论HR是否阳性)及三阴型乳腺癌;并且在HR+/HER-2-乳腺癌中,显著高表达HER-4患者的预后更差。以上结果提示,HER-4在HR+HER-2-型乳腺癌发展过程中发挥重要的促癌作用,因此可能是该型乳腺癌潜在的治疗靶点[10]。由此可见,吡咯替尼对HER-4的抑制作用,间接作用于HR+/HER-2阴性(或者HER-2低表达)型肿瘤,从而产生调控肿瘤发生发展的作用。
吡咯替尼抑制HER家族的分子机制示意图[22]
三、关键临床科学问题的凝练
针对ER+/HER-2+晚期乳腺癌,SYSUCC-002研究进行了对比研究,比较了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗作为一线治疗的疗效和安全性。研究结果表明,曲妥珠单抗联合内分泌治疗在疗效上与曲妥珠单抗联合化疗非劣效[23]。另外,重要的LORDSHIPS Ⅰb期临床试验在一线和二线人群中评估了达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性。研究结果表明,研究人群客观缓解率达到了66.7%,中位无进展生存长达11.3个月,特别是在抗HER-2一线治疗亚组中,客观缓解率更显著,高达85.7%。治疗效益和安全性方面,与目前指南推荐的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗方案(CLEOPATRA研究80.2%,PUFFIN研究81.7%)相比,表现相似甚至更为出色[24]。再者,DAWNA-1研究证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善激素受体阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的中位无进展生存,并且与同类CDK4/6抑制剂相比,达尔西利具有安全性优势[5]。基于上述临床研究基础,针对HR阳性HER-2低表达晚期乳腺癌特殊人群,既往CDK4/6抑制剂治疗进展后换用新型CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗具有潜在获益,而在此基础上增加小分子TKI吡咯替尼是否会延长患者的无疾病生存期,是基于临床问题值得深入探讨的问题。
四、研究目的
主要研究目的:探索达尔西利+ET联合吡咯替尼治疗HR+/HER-2低表达晚期乳腺癌的疗效(PFS与ORR)与安全性(不良反应发生率与三级以上不良反应发生率)。
次要研究目的:探索达尔西利+ET联合吡咯替尼治疗HR+/HER-2低表达晚期乳腺癌的总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)、疗效的持续时间(DoR)以及临床获益率;探索达尔西利+ET联合吡咯替尼治疗HR+/HER-2低表达晚期乳腺癌的的安全性。
五、研究方法
本研究采用单臂、单中心、开放设计,HR+/HER-2低表达晚期乳腺癌患者接受达尔西利+内分泌药物联合吡咯替尼方案治疗,直至疾病进展,主要研究目的为观察有效性和安全性。自研究之日起,纳入符合试验入组标准的晚期HR+/HER-2低表达乳腺癌患者,接受达尔西利+内分泌药物联合吡咯替尼治疗,直至疾病进展或毒性不耐受。
吡咯替尼:320mg/d,每日1次,餐后30分钟内口服,每天同一时间服药,连续服用28天为1周期。
达尔西利:125mg/d, 连续服用21天,停药7天, 28天为一个周期;
来曲唑:2.5 mg/d, 连续服用28天为1周期;
如果选择其他内分泌药物,需要按照说明书推荐的使用方法使用,用药周期为28天。
六、评价
无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)、客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)、临床获益率(Clinical Benefit Rate,CBR)、、客观缓解持续时间(Duration of Response, DoR)和安全性、QOL评价
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