中国胸部肿瘤协作组（CTONG） 临床研究医学官
广东省医师协会临床试验专业委员会（筹建） 秘书
中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤生物标志物分会 委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会 委员
JCO 中文版肿瘤标志物专刊 编委； 《Lung cancer》、《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》审稿人。
擅长领域：师从广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授和暨南大学血液病研究所李扬秋教授，博士和博士后期间主要从事肺癌相关临床试验开展、以及生物标志物转化研究。
科研论文：发表SCI论文29篇，包括Nature Medicine (IF=82.9) , Journal of Hematology and Oncology (IF=28.5), Cancer Discovery(IF= 28.2), Journal of Thoracic Oncology (IF=20.4)，累计总影响因子384.4。其中以第一作者、共同第一作者或通讯作者发表SCI论文21篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞20分总共5篇，影响因子＞10分总共6篇，总影响因子317.6分。SCI期刊Journal for lmmunoTherapy of Cancer、 Lung Cancer等审稿人。
科研获奖：主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金、CTONG英才计划等。获得人民网金山茶花奖“人民好医生优秀典范专家”、第72届林道诺贝尔奖得主大会参会资格、多次在国际会议进行口头汇报和壁报展示等。
以程序性死亡受体1 (PD-1)或程序性死亡受体配体1 (PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗，极大的改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存预后，改写了当前的诊疗指南，是肺癌治疗发展历史一个重要的里程碑1,2。免疫治疗目前已经从晚期向早中期NSCLC不断推进3，在本文我们将重点总结已经改变NSCLC患者治疗模式的临床试验结果和未来即将改变的治疗模式，并强调几个需要在未来研究中继续探索的临床问题。
1. 围手术期免疫治疗
1.1引言
在过去的20年中，围手术期化疗包括辅助和新辅助化疗，仅为早期可手术切除NSCLC患者提高了5%的5年OS率4。PD-1/PD-L1抑制剂的出现不仅改写了晚期肺癌的诊疗治疗，也已经改变了早期NSCLC的治疗模式，这种新型围手术期的治疗策略进一步优化早期肺癌患者的临床结局，在这里我们总结了已经获批药物的临床试验结果，以及提出未来临床研究需要进一步解决的问题。
1.2研究进展
新辅助治疗能够通过降低肿瘤负荷实现肿瘤完全切除，以及对切除病灶进行病理缓解情况评估等治疗优势。CheckMate816：是在可切除的 IB–IIIA期NSCLC患者中使用新辅助免疫治疗的第一项III期研究。主要终点为完全病理缓解率(pCR)和无事件生存期(EFS)。在第一次计划的中期分析中，与单纯化疗相比，新辅助nivolumab联合化疗显著提高了pCR率(24.0% vs. 2.2%; p < 0.0001)，在中位随访时间为29.5个月时，EFS数据在nivo联合化疗组延长了11个月(31.6 vs. 20.8个月; HR = 0.63; P = 0.0052) 5。亚组分析同样提示nivo联合化疗相较化疗更能获益，期中分析显示OS有良好趋势(HR = 0.57;P = 0.0079)。在为总生存期 (OS) 进行预先指定的中期分析中，26% 的患者已经死亡，OS 的 HR 为0.57 (95% CI: 0.38-0.87；P = 0.0079）。nivo+化疗组中 83% 的患者接受了根治性手术，而化疗组为75%。基于以上结果，美国食药管理局 (FDA) 于2022年3月4日批准nivolumab联合铂类双药化疗用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗。国家药品监督管理局(NMPA)于2023年1月批准了该适应证。
IMpower010：是第一个在可手术切除IB–IIIA期NSCLC患者接收1-4个周期辅助化疗以后，比较辅助免疫治疗和最佳支持治疗的 III 期临床试验6。atezolizumab对比对照组，显著改善了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC无病生存期（DFS），2年DFS率为74.8% vs 61.0%，3年DFS率为60.0% vs 48.2%（HR=0.66, 95%CI: 0.50-0.88）。在PD-L1高表达（PD-L1 TC≥50%）亚组中，atezolizumab组获益更为突出，2年DFS率为87.1% vs 61.2%，3年DFS率为73.8% vs 48.6%（HR=0.43, 95%CI: 0.27-0.68）。2021年10月15日，FDA批准将切除和铂类化疗后的atezolizumab辅助治疗用于肿瘤细胞PD-L1表达≥ 1%的 II–IIIA 期NSCLC患者。Ventana PD-L1 (SP263)检测法被批准作为辅助诊断设备[26]。IMpower010研究在2022年世界肺癌大会(WCLC)上公布了46个月的随访数据。虽然中位OS未达到，但在PD-L1表达≥ 1%的 II–IIIA 期患者中，atezolizumab治疗后有延长OS的趋势(HR=0.71;95%CI: 0.49-1.03)。在PD-L1表达≥ 50%的患者中观察到显著的OS优势(HR=0.43;95%CI: 0.24- 0.78) 7。
KEYNOTE-091：是辅助免疫疗法的第二项临床研究，在可手术切除的IB–IIIA期NSCLC患者中比较辅助pembrolizumab和安慰剂组的疗效，术后辅助化疗可根据指南推荐进行、并非强制性的。结果显示在全人群中，主要研究终点已经达到，pembrolizumab组的中位DFS超过安慰剂组(53.6个月vs. 42.0个月; HR = 0.76; P = 0.0014)。顺序检验的第二个主要研究终点却并未达到，在PD-L1≥ 50%的患者中，与安慰剂相比，pembrolizumab并未延长DFS (HR = 0.82; P = 0.14)。在接受辅助化疗的患者中，与安慰剂相比，pembrolizumab将DFS延长了近2年(58.7个月vs. 34.9个月; HR = 0.73; 95% CI = 0.60-0.89) 8。2023年1月26日，FDA批准pembrolizumab用于 IB–IIIA期NSCLC患者切除术和铂类化疗后的辅助治疗。
AEGEAN研究：首个公布结果的“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期研究，针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，采用了术前4个疗程新辅助durvalumab+化疗及术后12个疗程的辅助durvalumab方案。在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月，研究的主要研究终点：试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039)，试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%， P = 0.000036；MPR率分别为33.3%和12.3%，P=0.000002 9。
AEGEAN研究主要终点结果EFS
Neotorch研究：是一项在可切除II-III期NSCLC患者中比较toripalimab联合含铂双药化疗对比安慰剂联合含铂双药化疗的疗效和安全性研究，使用的是“3+1+13”治疗模式。如果说CheckMate-816研究开启了NSCLC新辅助免疫治疗模式，IMpower010研究和KEYNOTE-091研究开启了辅助免疫治疗模式，那么Neotorch研究则是正式开启了夹心饼围手术期的免疫治疗模式。Toripalimab+化疗对比单独化疗有明显的EFS改善(未达到 vs. 15.1个月，HR = 0.40 (95%CI 0.28-0.57), P<0.0001)，治疗组的MPR比对照组提高也进一步提高(48.5% vs. 8.4%，P<0.0001)。在PD-L1＜1%或未评估的患者中，EFS仍有显著的获益。次要结果中，治疗组的pCR率高于对照组(24.8% vs. 1.0%, P<0.0001) 10。
Neotorch研究主要终点结果EFS
KEYNOTE671研究：在今年AACR上面发布其研究结果，评估pembrolizumab作为可切除II-IIIB期NSCLC新辅助/辅助治疗方案，在中位随访25.2个月后，试验组中位EFS为未达到对比试验组的17个月，显著降低疾病进展或死亡风险42%（HR=0.58 [95%CI,0.46-0.72]; P＜0.00001）11。尽管OS数据不成熟，但也看出了一个良好的改善OS的趋势（HR=0.73, [95% CI, 0.54-0.99]; P=0.02124）。在亚组分析方面都比较一致。以上3项夹心饼模式下的围手术期免疫治疗结果显著，适应证获批上市指日可待。
KEYNOTE671研究主要终点结果EFS
1.3未解决临床问题
第一，根据目前的数据，术前4程的免疫治疗联合化疗似乎并不能比3程的免疫治疗联合化疗带来更高的MPR率，在手术R0切除率上也极为接近，是否术前3程免疫加化疗、术后1程巩固是一个比较好的治疗方案呢？目前我们只能根据适应证用药，未来也需要更加严谨的设计在同一个研究中进行比较。
第二，新辅助治疗是否可以通过病理缓解情况判断远期生存获益？免疫治疗通过激活抗肿瘤淋巴细胞浸润癌巢而发挥杀伤作用，其持久性让我们在晚期免疫治疗长生存的患者中看到了免疫治疗对患者生存获益的长期影响。那么在早期，病理缓解率，这一早期指标，是否可以作为新辅助免疫治疗的研究终点？尽管研究显示MPR和pCR率的提高与较长的EFS和DFS相关，我们仍然需要大型III期临床试验来回答这一问题，目前已经有多项研究将MPR或pCR作为主要终点，让我们静待结果公布。
第三，是否能够通过PD-L1表达对新辅助免疫治疗进行获益人群的筛选？去年公布在ESMO-IO的CTONG1804研究显示，即使在PD-L1高表达人群中也更应推荐nivo+化疗而不是单纯nivo，因其无论是MPR率(80.0% vs 18.2%, p = 0.009)还是pCR率(50.0% vs. 18.2 %, p = 0.183)都更高12。这一结果也说明，PD-L1高表达似乎尚不足够用于筛选新辅助免疫治疗的获益人群。
第四，是否所有患者都还需要用到辅助化疗？为了解决这一问题，未来的研究应至少设置2组：研究药物+化疗 vs. 研究药物，当然这是需要耗费大量成本、且医药公司不愿意花费力气去做的事情，我们看到目前大多数的研究还在使用化疗或者安慰剂作为对照组。
第五，近期的研究热点之一无疑是通过液体活检就可以检测到的分子残留病灶(MRD)，那么是否未来可以通过MRD来指导个体化辅助免疫治疗？这一问题似乎提出的还太早，尽管MRD持续阴性定义了一批潜在可治愈人群13，但是对于辅助治疗对MRD状态的改变以及其生存预后的影响尚不清楚且数据有限，但是在有足够证据的情况下，我们依然需要前瞻性临床研究来回答这一问题。目前我们在EGFR突变人群中已经看到了这一类研究，比如FATES和APPROACH研究。
图片来自发表在Journal of Hematology and Oncology杂志的综述14
（数据截止2023/3）
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