广东省人民医院 微创介入科
毕业于中山大学肿瘤防治中心（硕博连读），博士
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
广东省健康管理学会介入医学专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤微创介入专业委员会青年委员
广东省生物医学工程学会智能介入医学分会委员
广州抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会委员兼秘书
主要从事肿瘤介入治疗及肝脏综合治疗研究。作为第一作者于Radiology (IF 19.7)、European Radiology等SCI杂志发表论文十余篇
主持国家自然科学基金、广州市科技基金等
基于肝细胞癌（HCC）影响力最大的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC 2022版），肿瘤局限于肝内，个数超过3个或2-3个肿瘤且最大肿瘤超过3cm（且肝功能为Child-Pugh A-B，体力评分为ECOG 0）即为中期（BCLC-B期）；当出现肝外转移或血管侵犯（且肝功能为Child-Pugh A-B，体力评分为ECOG 0-1）被称为晚期（BCLC-C期）[1]。病变局限的中期HCC标准治疗为经动脉化疗栓塞（TACE），预期中位生存时间约26-30个月。超过50%的HCC患者就诊时已属晚期，局部治疗有一定效果但作用有限，晚期HCC以及病变弥漫的中期HCC的标准治疗方式为系统治疗。目前HCC的系统治疗方式为靶向治疗和免疫治疗。目前，可以提供I类证据大型RCT研究中，中位总生存时间（OS）最长为IMbrave150研究[2]中阿替利珠单抗联合贝伐珠联合治疗组，其中位OS为19.2个月。目前中晚期肝细胞疗效仍不令人满意，国外首选的系统治疗方案价格高昂，临床需探索疗效更好的且可及性好的治疗方案。系统治疗进入瓶颈时，介入局部治疗提供一定的突破方向。
HCC是一种富血供肿瘤，超过90%的供血来自肝动脉。而正常肝组织70%至80%的供血来自门静脉。肝癌和肝脏特有的供血方式是经动脉血管介入治疗的解剖学基础。目前TACE是应用最广泛的经动脉血管介入治疗方式。TACE通过局部化疗和堵塞肿瘤血供双重作用杀伤肿瘤。而早期的TACE临床研究出现了很多阴性研究结果，直至只针对中期肝癌研究时，才在随机对照（RCT）研究中证实TACE的有效性[3,4]。晚期HCC经TACE疗效不佳的原因主要为：1，当合并门脉癌栓时，肝脏已缺乏门脉血供，再行肝动脉栓塞，正常肝的供血不足，从而出现肝功能恶化导致患者无法耐受治疗甚至出现肝衰竭。2，当出现远处转移时，TACE只对肝内病灶有效，对肝外肿瘤无治疗作用。
肝动脉灌注化疗（HAIC）将化疗药物通过肝动脉直接输送到肝脏肿瘤血管，使得肿瘤在较高药物浓度下更容易被杀伤；并且由于首过效应，外周血化疗药物浓度明显减低，使得化疗副反应明显减低。因为不进行栓塞，HAIC对于合并门脉癌栓HCC患者损伤较小。早年的研究中HAIC无标准化疗方案，其结果差强人意。随着肝癌药物治疗的进展，尤其是秦叔逵教授牵头的EACH研究[5]证实了FOLFOX方案在肝癌治疗中的作用，中国专家将FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸+5-FU）改良用于HAIC中，并取得惊艳的结果。2017年赵明教授［6］首次报道了FOLFOX方案HAIC（FOLFOX-HAIC）在治疗晚期HCC中的有效性及安全性的II期临床试验结果，证明FOLFOX-HAIC可能是治疗晚期肝癌的一种有效办法。随后赵明等［7］在一项大样本量的回顾性倾向评分匹配研究（n = 147对）中，比较了一线使用FOLFOX-HAIC与索拉非尼的生存获益。 HAIC组的中位OS明显长于索拉非尼组。FOLFOX-HAIC优秀的早期研究结果给了国内很多学者新的治疗思路，纷纷开展各种探索。
一、当一种新的治疗方案出现，常见研究思路就是在其优势人群中开展临床研究，证实其单独治疗的疗效。
赵明教授团队针对伴或不伴寡转移的晚期HCC开展了Ⅲ期随机对照研究[8]，比较了一线使用FOLFOX-HAIC与索拉非尼的生存获益。 FOLFOX-HAIC组的中位OS明显长于索拉非尼组（13.8 vs.8.2个月; P <0.001）。采用RESIST1.1标准评价， FOLFOX-HAIC组患者的客观缓解率（ORR）高达31.5％，而索拉非尼组仅为1.5%。石明教授牵头的多中心III期随机对照临床试验[9]对比FOXFOL-HAIC方案与TACE方案在大肝癌中的应用，FOLFOX-HAIC比TACE明显改善了不可切除的大型肝癌患者的总生存率，FOLFOX-HAIC组的中位总生存期为23.1个月，而TACE组为16.1个月（危险比，0.58；95%CI，0.45至0.75；P <0.001）。严重不良事件减少1/3 ，肿瘤反应率提高1.5倍（[46%] v [18%]; P <0.001）），手术切除率提高1倍。
FOLFOX—HAIC也有一些缺点比如患者动脉灌注化疗时间长，舒适度差，因此我们参与了RALOX方案HAIC对照FOLFOX—HAIC的RCT研究，以期为患者提供舒适且有疗效好的治疗方式。
虽没不是所有人都有能力开展大型RCT研究，但我们仍可利用已有的数据做一些服务于临床的研究工作。例如我们分别采取了临床数据分析[10]及影像深度学习[11]的方式，预测HAIC治疗的疗效。通过建立预后预测模型，为临床医生提供疗效预测的工具，可以帮助我们更好的进行临床决策。
二、当新的治疗方式与标准治疗方案不冲突甚至互补时，研究思路往往是探索新治疗方式与标准治疗的联合方案。
石明教授团队［12］发表的一项FOLFOX-HAIC联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗伴有门脉癌栓的HCC的Ⅲ期随机对照研究结果显示，索拉非尼+FOLXOF-HAIC组的中位OS显著优于索拉非尼组(13.37 vs 7.13个月；HR = 0.35；95% CI，0.26-0.48；P <0.001)，索拉非尼+HAIC组的中位PFS也显著延长(7.03个月 vs 2.6个月；HR = 0.33；95%CI，0.25-0.43；P < 0.001)。基于RECIST v1.1评估时， 索拉非尼+HAIC组的ORR显著高于索拉非尼组(40.8% vs 2.5%, P <0.001)。
我们在系统治疗联合HAIC治疗方面也进行了力所能及且对当前临床治疗有帮忙的探索：
1，仑伐替尼是一种新的HCC的靶向药物，为VEGF受体1-3，FGF受体1-4，PDGF受体α，RET和KIT的多激酶抑制剂[13]。在不可切除的HCC的REFLECT研究中， 仑伐替尼与索拉非尼相比总体生存（OS）达到了非劣效性的主要终点，并且在无进展生存期（PFS），进展时间和客观缓解率（ORR）的次要终点方面优于索拉非尼[14]，因此仑伐替尼比索拉非尼更具治疗前景。我中心于2020年ASCO壁报发表了仑伐替尼联合HAIC治疗进展期HCC的初步结果，并于2022年ASCO报道了更新数据，研究纳入单中心46例进展期HCC患者接受仑伐替尼联合FOLFOX方HAIC的联合治疗，结果显示，ORR 高达59.7% (RECIST) 和76.1% (mRECIST)，DCR 高达 93.5% (RECIST/mRECIST)，中位PFS为15.9个月,中位OS为27.9个月，大部分治疗相关不良反应(TRAE)为高血压和手足皮肤反应，观察到3/4级不良反应常见腹痛、高血压和腹泻［22］。继而笔者针对仑伐替尼联合FOLFOX-HAIC对照仑伐替尼单药治疗晚期HCC进行了大样本多中心的回顾性研究，总病例数达到334例，目前在完稿阶段，仑伐替尼+FOLFOX-HAIC组的中位OS显著优于仑伐替尼组（24.6个月 VS 10.8个月）。在大样本回顾性研究中我们的方案提供了目前最好的晚期HCC生存数据。
2，Kudo团队的回顾性研究中发现，仑伐替尼对于超过了up-to-seven标准的BCLC-B期HCC患者的疗效优于TACE[16]。仑伐替尼及FOLFOX方案HAIC都可用于不可切除的HCC的治疗，但二者联合治疗超出了up-to-seven标准的BCLC B期HCC尚未见文献报道。我们于2022年ASCO壁报报告了初步回顾性数据，按照RECIST 1.1标准OOR高达83.3%，DCR高达100%。基于良好的回顾性数据，笔者设计了前瞻性研究：仑伐替尼联合FOLFOX方案肝动脉灌注化疗治疗超出Up-To-Seven标准的BCLC-B期肝细胞癌Ⅱ期前瞻性性研究（ChiCTR2100045241），目前在患者入组过程中。
3，免疫检查点抑制剂也是HCC的系统治疗的重要方式。二线治疗中，KEYNOTE-394研究对比了帕博利珠单抗单药和安慰剂的治疗效果帕博利珠单抗单药组OS得到延长，主要研究终点达到预期设计[17]。目前很多医院在不可切除的HCC治疗中采用靶向、免疫和动脉介入的三联治疗模式，以追求及早最大限度的控制肿瘤。随着靶向、免疫药物的国产化，联合治疗模式越来越得到普及。为探索三联治疗的疗效，我们在熟悉的仑伐联合HAIC方案的基础上加上国产PD-1，注册了仑伐替尼、替雷利珠单抗联合RALOX方案HAIC治疗晚期肝细胞癌前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究（NCT05954897），目前在病例入组中。
4，可治疗的HCC中，预后最差的为具有高危因素的晚期HCC，其定义为：肿瘤侵犯门静脉主干和/或门静脉对侧分支至主要受累叶(即Vp4型癌栓)；和/或胆管侵犯；和/或肿瘤占肝脏≥50%。该人群预后较差，大多数临床研究排除该人群入组。即使阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗取得了突破性进展，在高危肝细胞癌患者中的疗效仍然不尽人意，中位OS仅为7.6个月[2]。对于这类预后极差的肝癌类型，亟需探索新的治疗模式延长患者生存。我们在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗系统治疗的基础上，加入HAIC治疗，以期提高该组人群的疗效。目前已设计临床研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合肝动脉灌注化疗治疗高危晚期肝细胞癌的前瞻、单臂、II期临床研究。
在一线临床工作中容易得到即时反馈，使我们一线医生更容易发现具有治疗前景的治疗方式，通过合理的设计临床试验或者对新治疗模式下患者疗效进行预后分析，能够帮助我们识别新治疗方案的适用人群，使研究结果服务于临床。
[1] Reig M, Forner A, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022;76(3):681-693.
[2] Finn R, Qin S, Ikeda M, Galle P, Ducreux M, Kim T, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb A, Li D, Verret W, Xu D, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim H, Zhu A, Cheng A, IMbrave150 Investigators.Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 382(20), 1894-1905.
[3] Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet. 2002;359:1734–1739.
[4] Lo C-M, Ngan H, Tso W-K, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35:1164–71.
[5] QIN S, BAI Y, LIM H Y, et al. Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus DoxorubicinAs Palliative Chemotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma From Asia. J Clin Oncol.2013; 31(28): 3501-3508.
[6] Lyu N, Lin Y, Kong Y, et al. FOXAI: a phase II trial evaluating the efficacy and safety of hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin for advanced hepatocellular carcinoma. Gut. 2018;67(2):395-396.
[7] Lyu N, Kong Y, Mu L, et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):60-69.
[8] Lyu N, Wang X, Li J, et al. Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase III Trial (FOHAIC-1). J Clin Oncol. 2022;40(5), 468-480.
[9] Li Qi-Jiong,He Min-Ke,Chen Huan-Wei et al. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2022, 40: 150-160.
[10] Mei Jie, Lin Wen-Ping, Shi Feng, et al. Prognostic nomogram predicting survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma after hepatic arterial infusion chemotherapy. Eur J Radiol, 2021; 142: 109890.
[11] Xu Ziming, An Chao, Shi Feng et al. Automatic prediction of hepatic arterial infusion chemotherapy response in advanced hepatocellular carcinoma with deep learning radiomic nomogram. Eur Radiol, 2023.
[12] He M, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial. Jama Oncol. 2019.
[13] Yamada K, Yamamoto N, Yamada, Y, et al. Phase I dose-escalation study and biomarker analysis of E7080 in patients withadvanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 2528–2537.
[14] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[15] Qicong M, Zhiqiang M, Feng S, Xiaoming C. Lenvatinib plus hepatic arterial infusion of modified FOLFOX regime in patients with advanced hepatocellular carcinoma.ASCO 2020;abs e16603.
[16] Kudo M, Ueshima K, Chan S, et al. Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. Cancers (Basel). 2019;11(8).
[17] Qin SK, et al. Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study. ASCO-GI, 2022,abs 383.
苏公网安备 32059002004080号
