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【35under35】程兮医生：难治性结直肠三线治疗的新曙光：FTD-TPI的探索与突破

2023年08月23日

作者：程兮

医院：上海交通大学医学院附属瑞金医院

程兮

主治医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科
公派中美联合培养外科学博士
美国肿瘤研究协会会员
欧洲肿瘤研究协会会员
主持国家自然科学基金，上海市科委启明星培育扬帆计划等五项课题
担任Frontiers in Immunology, Frontiers in Oncology 专栏编辑
担任Oncogene,Cancer letters等杂志审稿专家
入选上海市医苑新星青年医学人才，上海交通大学青年岗位能手，上海市优秀住院医师，上海市优秀毕业生，陈家伦科研创新奖等
获中华医学科技三等奖，上海市科技进步二等奖
近五年以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Nature Communications, PNAS, Oncogene, British Journal of Cancer等杂志发表Sci文章23篇，累积影响因子超过190。
申请并获批国家发明专利5项。

长期以来，氟嘧啶类药物奠定了结直肠癌化疗的基石【1】。氟尿嘧啶主要通过抑制胸腺嘧啶酸合成酶（thymidylate synthase），即嘧啶核苷酸合成的速率限制酶，而发挥抗肿瘤作用【2】。氟尿嘧啶常与亚叶酸联合使用以增强其与胸腺嘧啶酸合成酶的结合能力【2】。而将伊立替康或奥沙利铂与氟尿嘧啶、亚叶酸结合的化疗方案（FOLFIRI或FOLFOX）以及抗血管内皮生长因子药物（贝伐单抗）或表皮生长因子抑制剂（如西妥昔单抗或帕尼单抗，适用于RAS野生型的肿瘤）联合使用，成为当前结直肠癌化疗（联合靶向治疗）的标准方法，使转移性结直肠癌患者的中位生存期延长至近30个月【3,4】。尽管基于氟尿嘧啶的化疗方案极大克服了结直肠癌的治疗困境，但仍有一部分患者表现出对该方案的耐药性，这对持续改善结直肠癌的患者预后提出了新的临床需求。

难治性结直肠癌（Refractory colorectal cancer，RCRC），通常指对基于氟尿嘧啶并包括奥沙利铂（FOLFOX）及伊替利康（FOLFIRI）等的结直肠癌一、二线化疗方案治疗耐药的转移或非转移性进展期结直肠癌。据报道，接受三线治疗的转移性结直肠癌患者的中位总生存期仅有5个月，而中位无进展生存期仅为2个月。

FTD-TPI（曲氟尿苷替匹嘧啶）是一种口服抗肿瘤复合药物，由胸腺嘧啶类核酸类似物三氟嘧啶和胸腺嘧啶磷酸酶抑制剂替匹利氯化物组合而成。其中，三氟胞嘧啶是FTD-TPI的细胞毒活性成分，其可替代胸腺嘧啶（T）被并入DNA双链中导致DNA功能障碍，从而发挥抗肿瘤效应【5】。而替匹利氯化物则是一种强效的胸腺嘧啶磷酸酶抑制剂，当与三氟胞嘧啶结合形成FTD-TPI时，可以抑制胸腺嘧啶磷酸酶对三氟胞嘧啶的降解，从而维持活性药物的血药浓度【6】。与传统的氟尿嘧啶不同的是，氟尿嘧啶通过抑制胸腺嘧啶合成酶的活性从而阻断胸腺嘧啶和合成并发挥抗肿瘤作用，而FTD-TPI则是通过取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链中破坏肿瘤细胞DNA的功能而发挥抗肿瘤作用，对同一个抗肿瘤有效机制进行不同角度的干预，使得FTD-TPI具有改善难治性结直肠癌患者预后的潜力。

首先，在几个体外实验及裸鼠人异种移植瘤模型中，FTD-TPI已被证明对氟尿嘧啶敏感和氟尿嘧啶耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性，为其在临床的探索性研究上提供了科学依据【7-11】。接着，进一步的临床前研究显示FTD-TPI抗肿瘤效果显著【12-15】，建议疗程为每28天为一周期，每个周期包括两周治疗（每周5天治疗+2天休息，持续2周）及两周休息；来自日本【16】和美国【17】的临床I期试验结果显示，在28天周期的治疗策略上，进一步提出了每平方米体表面积35mg的药物剂量建议。同时，多项I期研究提示FTD-TPI在既往接受过大量治疗的转移性结直肠癌患者中具有抗肿瘤活性【18】。

随后，在日本进行的一项双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验，纳入了169例难治性转移性结直肠癌患者，这些患者以2∶1的比例被随机分配接受FTD-TPI或安慰剂治疗【19】。本研究显示中位总生存期改善（9个月对比6.6个月；风险比HR：0.56；95% CI：0.44~0.71；p = 0.001）和中位无进展生存期改善（2个月对比1个月；风险比HR：0.41；95% CI：0.28~0.59；p ＜0.001）。相关结果在后续的关键III期临床试验中也得到了证实：RESOURCE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，纳入了800例既往接受过≥2种化疗方案（含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗和抗EGFR治疗）的转移性结直肠癌患者【20】。符合条件的患者以2∶1的比例被随机分配接受FTD-TPI或安慰剂治疗。FTD-TPI组的中位总生存期延长（7.1个月对比5.3个月），风险比HR为0.68 （95% CI：0.58~0.81；p ＜0.001）。FTD-TPI组的无进展生存期优于安慰剂组（2.0个月对1.7个月；风险比HR：0.48，95% CI：0.41~0.57；p ＜0.001）。此外，FTD-TPI在接受过氟尿嘧啶治疗的患者亚组（800例患者中的455例）中显示出显著的总生存期（HR: 0.75）和无进展生存期（HR: 0.51）获益，支持了来自临床前研究的结果，即FTD-TPI具有不同于氟尿嘧啶的细胞毒性活性，并且在氟尿嘧啶难治性肿瘤中具有抗肿瘤活性。这些研究表明，相较于支持性治疗，FTD-TPI可以显著改善难治性结直肠癌患者的生存期。这些研究结果促使FTD-TPI在美国、日本和许多其他国家被批准用于转移性结直肠癌患者的三线治疗【21】。

基于上述研究的结果，多项FTD-TPI联合靶向药物的研究得到开展并也取得了相应的成果。C-TASK-FORCE研究【22】和DANISH研究【23】均显示FTD-TPI联合贝伐珠单抗用于ECOG PS 0/1分的晚期结直肠癌患者的三线治疗，可使中位无进展生存期延长至4.5个月，明显优于FTD-TPI三线单药治疗方案且安全性与FTD-TPI单药治疗方案相似。BiTS研究【24】显示，FTD-TPI联合贝伐珠单抗的双周治疗方案可以取得与FTD-TPI单药四周治疗方案相似的疗效并可显著降低3级以上中性粒细胞减少症的发生率，FTD-TPI联合贝伐珠单抗的双药方案安全性更佳。目前，于2023年5月发表于《新英格兰医学杂志》的SUNLIGHT研究【25】，是一项开放标签、1:1、全球III期临床研究，招募年龄大于18岁、组织学证实mCRC、ECOG PS 0/1、既往接受过1~2种治疗方案的晚期患者，包括氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗VEGF单克隆抗体和/或抗EGFR单克隆抗体（RAS野生型）。其最终结果显示，FTD-TPI联合贝伐珠单抗较FTD-TPI单药治疗显著延长患者的总生存期，中位生存期分别为10.8个月对比7.5个月（风险比HR：0.61；95%CI：0.49~0.77；P<0.001）。治疗至12个月时，FTD-TPI联合贝伐珠单抗组的zo总体生存率为43%，FTD-TPI单药治疗组为30%。FTD-TPI联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期为5.6个月，FTD-TPI单药治疗组为2.4个月（风险比HR 0.44；95%CI：0.36~0.54；P<0.001）。在安全性上，接受FTD-TPI联合贝伐单抗治疗组的中性粒细胞减少（包括≥3级的事件）、恶心和高血压的发生率均高于接受FTD-TPI单独治疗组的发生率，未报告新的不良事件。

基于以上临床研究结果，FTD-TPI（联合贝伐珠单抗）已被《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床（结肠癌及直肠癌）实践指南》、《日本大肠癌研究会(JSCCR)大肠癌诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》、《中国抗癌协会（CACA）结直肠癌诊治指南》等国内外权威指南一致推荐为转移性结直肠癌的三线标准治疗方案。回顾过去，FTD-TPI的探索性研究历程，及其在回归临床需求上一步步迈出的步伐，值得分享、学习与交流。

参考文献

[1] Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med. 2005;352(5):476-487. doi:10.1056/NEJMra040958
[2] Sobrero A, Guglielmi A, Grossi F, Puglisi F, Aschele C. Mechanism of action of fluoropyrimidines: relevance to the new developments in colorectal cancer chemotherapy. Semin Oncol. 2000;27(5 Suppl 10):72-77.
[3] Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et. al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of FOLFIRI or mFOLFOX6 with bevacizumab or cetuximab for patients w/ KRAS wild-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. J Clin Oncol 2014;32:Suppl:5s. abstract.
[4] Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol 2014;25:Suppl 3:iii1-iii9.
[5] Tanaka N, Sakamoto K, Okabe H, et al. Repeated oral dosing of TAS-102 confers high trifluridine incorporation into DNA and sustained antitumor activity in mouse models. Oncol Rep. 2014;32(6):2319-2326. doi:10.3892/or.2014.3487
[6] Fukushima M, Suzuki N, Emura T, et al. Structure and activity of specific inhibitors of thymidine phosphorylase to potentiate the function of antitumor 2'-deoxyribonucleosides. Biochem Pharmacol. 2000;59(10):1227-1236. doi:10.1016/s0006-2952(00)00253-7
[7] Emura T, Murakami Y, Nakagawa F, Fukushima M, Kitazato K. A novel antimetabolite, TAS-102 retains its effect on FU-related resistant cancer cells. Int J Mol Med. 2004;13(4):545-549.
[8] Emura T, Suzuki N, Fujioka A, Ohshimo H, Fukushima M. A novel combination antimetabolite, TAS-102, exhibits antitumor activity in FU-resistant human cancer cells through a mechanism involving FTD incorporation in DNA. Int J Oncol 2004;25:571-78.
[9] Tsukihara H, Nakagawa F, Sakamoto K, et al. Efficacy of combination chemotherapy using a novel oral chemotherapeutic agent, TAS-102, together with bevacizumab, cetuximab, or panitumumab on human colorectal cancer xenografts[J]. Oncol Rep, 2015, 33(5): 2135-42.
[10] Murakami Y, Kazuno H, Emura T, et al. Different mechanisms of acquired resistance to fluorinated pyrimidines in human colorectal cancer cells[J]. Int J Oncol, 2000, 17(2): 277-83.
[11] Sargent D J, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(20): 3219-26.
[12] Hong DS, Abbruzzese JL, Bogaard K, et al. Phase I study to determine the safety and pharmacokinetics of oral administration of TAS-102 in patients with solid tumors. Cancer. 2006;107(6):1383-1390. doi:10.1002/cncr.22125
[13] Overman MJ, Varadhachary G, Kopetz S, et al. Phase 1 study of TAS-102 administered once daily on a 5-day-per-week schedule in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2008;26(5):445-454. doi:10.1007/s10637-008-9142-3
[14] Overman MJ, Kopetz S, Varadhachary G, et al. Phase I clinical study of three times a day oral administration of TAS-102 in patients with solid tumors. Cancer Invest. 2008;26(8):794-799. doi:10.1080/07357900802087242
[15] Green MC, Pusztai L, Theriault LR, et al. Phase I study to determine the safety of oral administration of TAS-102 on a twice daily (BID) schedule for five days a week (wk) followed by two days rest for two wks, every (Q) four wks in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:10576. abstract.
[16] Doi T, Ohtsu A, Yoshino T, et al. Phase I study of TAS-102 treatment in Japanese patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. 2012;107(3):429-434. doi:10.1038/bjc.2012.274
[17] Patel MR, Bendell JC, Mayer RJ, et. al. A phase I dose-escalation study of TAS-102 in patients (pts) with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2012;30:3631. abstract.
[18] Bendell J C, Rosen L S, Mayer R J, et al. Phase 1 study of oral TAS-102 in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(5): 925-32.
[19] Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(10): 993-1001.
[20] Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. Lancet, 2023, 402(10395): 41-53.
[21] Burness C B, Duggan S T. Trifluridine/Tipiracil: A Review in Metastatic Colorectal Cancer[J]. Drugs, 2016, 76(14): 1393-402.
[22] Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181. doi:10.1016/S1470-2045(17)30425-4
[23] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412-420. doi:10.1016/S1470-2045(19)30827-7
[24] Satake H, Kato T, Oba K, et al. Phase Ib/II Study of Biweekly TAS-102 in Combination with Bevacizumab for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Therapies (BiTS Study). Oncologist. 2020;25(12):e1855-e1863. doi:10.1634/theoncologist.2020-0643
[25] Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657-1667. doi:10.1056/NEJMoa2214963