广东省人民医院 乳腺科
医学博士
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员会委员
擅长乳腺肿瘤微创手术，年手术量愈2000例主持国家自然科学基金1项，省市级基金3项，以第一作者发表SCI文章10篇，获发明专利一项曾获2018年Chicago Sister Cities International Medical Initiative Award，并赴美国芝加哥Northwestern大学Feinberg医学院学习。
2017年 ATW-golden abstract award
擅长处理乳腺癌疑难案例，广东省人民医院廖宁教授周三见国际会诊项目骨干，每周为NCCN指南乳腺癌专家委员会主席Gradishar教授担任同声传译。
由于新型ADC药物T-DXd的问世，HER2低表达乳腺癌这一原本归为HER2阴性的亚型有了新的治疗选择。2022年美国临床肿瘤学会年会上，DESTINY-Breast04研究取得PFS和OS双阳性结果，标志着T-DXd治疗获益人群将从HER2阳性拓展至HER2低表达患者，《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表DB-04研究结果。
然而我们对HER2低表达患者的临床特征、分子特征其实知之甚少。喂了探索HER2低表达乳腺癌的临床与分子特征，我们团队展开相关研究，对不同HER2表达水平的乳腺癌展开探索，从临床病理特征上、分子特征上对HER2低表达人群进行了详细的阐述，为更好的认识这一独特类型乳腺癌打开大门。
作者：广东省人民医院外科乳腺科廖宁教授团队（李焯辉医生为共同第一作者）
摘要：
背景：初步研究表明HER2低表达乳腺癌与HER2零表达乳腺癌的临床病理特征存在着显著的差异，其基因遗传背景之间的差异尚不明确。本研究对不同HER2受体状态乳腺癌亚组之间的临床及分子特征进行了深入的研究。
方法：我们分析了523例中国人群女性乳腺癌患者的临床病理及基因检测的数据。基因突变图谱的数据来源于这些患者520个基因Panel的二代测序（NGS）的结果。根据患者免疫组化和FISH检测所得到的HER2状态结果，我们将患者分为HER2零表达（90例），HER2低表达（231例）和HER2阳性（202例）三个亚型进行分层分析。
结果：HER2低表达患者在临床病理特征上相比HER2阳性组和零表达组，有3个显著差异：组织学分级2级更多，激素受体阳性更多，Ki67更低。另外，不同HER2表达状态的亚组中，其基因突变谱存在着明显的差异。HER2低表达的乳腺癌有更多的PI3K-Akt信号通路相关基因的突变。而HER2零表达的乳腺癌则有着更多的免疫检查点相关基因突变，更多的范可尼贫血相关基因突变，以及更多的p53信号通路及细胞周期通路的相关基因突变。在新辅助治疗中，与HER2零表达乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌的pCR率显著更低，但其复发或进展的患者比例在不同随访时间点均低于HER2零表达的患者，而两个亚组在无疾病生存上则总体相当。
结论：我们的研究结果明确了HER2低表达乳腺癌具有独特的临床与分子特征。
一、研究背景：
HER2阳性乳腺癌占总体乳腺癌的15-40%[1-4]。抗HER2靶向治疗目前已经成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗，极大地提高了患者的生存。传统的靶向治疗包括了曲妥珠单抗，T-DM1，拉帕替尼等不同类型的药物，但仅对HER2阳性的肿瘤有效[5-11]。
目前HER2状态的评估依赖于免疫组化染色（IHC）和原位杂交（FISH）检测，其诊断标准根据由美国临床肿瘤学会和病理病理学会（ASCO/CAP）联合制定的指南[12-14] 。该指南经历数版修订，目前已经形成了非阳即阴的两分类标准。占所有患者达44%的HER2低表达的状态，在该指南中绝大多数被判断为阴性的结果[15-16] 。这种分类是否忽略了HER2低表达患者在临床治疗上的需求，仍有待进一步的评估。
事实上，已有少量的研究表明，HER2低表达且FISH阴性的患者和HER2零表达的患者，在临床特征及预后上有着明显的差别。近期发表在Lancet Oncology上的一个研究显示，在整合了4项临床研究总共2310例ASCO/CAP指南判断为HER2阴性乳腺癌患者的联合分析中，HER2低表达乳腺癌患者在生物学行为、临床病理特征、治疗反应及临床结局方面均明显有别于HER2零表达的患者，因此提出将HER2低表达视为潜在的乳腺癌新亚型的可能性[17]。
近年来，针对HER2靶点的新型抗靶向治疗药物包括新型抗体偶联药物（ADC）、HER2疫苗以及双特异性抗体的开发均获得长足的进展。这些新型靶向药物内在的药理机制并不依赖于HER2受体的高表达状态。例如新型ADC药物T-Dxd，通过其强大的旁观者杀伤效应和高达8的药物抗体比，在HER2低表达的患者中也具有极佳的疗效。这些新进展在一定程度上解决了HER2低表达乳腺癌患者的治疗需求，推进了HER2低表达成为新的乳腺癌独立亚型的进程，同时也为HER2低表达乳腺癌患者的临床病理特征及遗传突变背景的深入研究提供了极佳的契机，并赋予了十分重要的临床意义[18-24]。
在本研究中，我们回顾性分析了523例中国人群女性乳腺癌患者的520个基因大Panel二代基因测序的数据及临床病理数据，按照肿瘤的HER2状态把研究队列分层为HER2零表达（IHC 0），HER2低表达（IHC 1+/2+且FISH阴性），以及HER2阳性（IHC 3+或2+且FISH阳性）三个亚型，对三组患者的临床病理特征、基因突变图谱、治疗结局及生存数据进行了深入的研究及对比，以进一步检验HER2低表达亚组作为独立乳腺癌亚型的可行性。
二、研究结果：
1.队列基线特征
本研究包括了523名女性乳腺癌患者，中位年龄为48岁（年龄范围25～85岁）。大部分为早期乳腺癌（72.3%，n=378），非特殊类型浸润癌占92.4%（n=483），HR阳性占72.7%（n=380）。根据2018 ASCO/CAP指南，321例为HER2阴性患者，其中90例（17.2%）IHC为0，定义为HER2零表达，231例（44.2%）IHC为1+/2+且FISH阴性，定义为HER2低表达。其余202例（38.6%）IHC为3+，或IHC为2+且FISH阳性，定义为HER2阳性（图1）。
图1. 研究设计路线图
2.HER2低表达乳腺癌具有独立的临床特征
HER2低表达乳腺癌亚组的独立临床特征主要体现于下列三点：1）组织学分级2级比HER2零表达亚组更加常见（59.3%vs.34.4%，p＜0.001），也比HER2阳性组更常见 （59.3% vs. 39.6%, p < 0.001）；2）激素受体（HR）阳性患者显著多于HER2零表达亚组（87.4%vs.66.7%，p＜0.001）和HER2阳性亚组（87.4%vs.41.6%，p＜0.001）；3）Ki67表达水平显著低于HER2零表达（p=0.014）和HER2阳性亚组（p＜0.001）。而HER2零表达和HER2阳性亚组在组织学分级（p=0.086）、HR状态（p=0.196）、Ki67表达水平（p=0.28）均无显著统计学差异。在HER2低表达亚组中[低于30%（中位值）]，HR阳性患者的Ki67低表达患者比例显著高于HR阴性患者（61.9%vs.25.0%，p＜0.001）。HER2低表达亚组主要由Luminal B型乳腺癌组成（58.9%），另外28.6%为Luminal A型、12.5%为三阴型，这种分子亚型的分布明显有别于HER2零表达和HER2阳性亚组（p＜0.001）。与HER2零表达亚组相比，HER2低表达亚组Luminal B型占比更高（58.9%vs.38.9%，p＜0.001），且三阴型乳腺癌占比更低（12.5%vs.33.3%，p＜0.001）。值得注意的是，所有的Luminal B型肿瘤在HER2低表达和HER2零表达亚组中都是HER2阴性的。总的来说，这些研究结果展示了HER2零表达、HER2低表达和HER2阳性三个亚型乳腺癌的临床特征之间存在着显著的差异（图2）。
图2. HER-2不同表达水平人群主要临床特征分析结果
3.队列的基因突变图谱
我们通过520个基因的大Panel二代测序得到了三个亚组的基因突变图谱。TP53和PIK3CA是两个最常见的突变基因，总体人群的突变率分别为54%和46%。同时，CDK12的拷贝数扩增则100%伴随着HER2基因的拷贝数扩增（n=113，p＜0.001）。
与HER2阳性亚组相比，HER2低表达亚组的PTEN（p＜0.001）、GATA（p＜0.001）、CBFB（p＜0.001）、AKT1（p＜0.001）等基因的突变更加常见。而与HER2零表达亚组相比，CBFB（p＜0.05）、PIK3CA（p＜0.05）、MAP3K1（p＜0.05）、ARID1A（p＜0.05）等基因的突变更常见。而HER2零表达亚组在TP53（p＜0.01）、TERT（p＜0.05）、GALNT12（p＜0.05）、CARD11（p＜0.05）、TRRAP（p＜0.05）等基因中的突变则比HER2低表达亚组更加常见。HER2阳性亚组与HER2低表达亚组相比较，则在CDK12（p＜0.001）、RARA（p＜0.001）、SPOP（p＜0.001）基因检测到更多的基因拷贝数扩增，以及更高的TP53突变率（p＜0.001）。
在我们的队列中所检测到的TP53突变约有80%富集于外显子5-8，而这几个外显子的突变率在HER2零表达亚组中为40.0%（36/90）,在HER2低表达亚组中为26.0%（60/231）,在HER2阳性亚组中为67.8%（137/202）。PIK3CA的突变则分布在不同的功能域，其中H1047R/L是HER2低表达（n=71）和HER2阳性（n=46）两个亚组最常见的突变位点，而E545K（n=11）和H1047R/L（n=11）则是HER2零表达亚组最常见的突变位点。
在进一步的信号通路突变比较分析中，我们发现HER2低表达乳腺癌亚组与HER2阳性及HER2零表达亚组（p＜0.01）相比，其PI3K-Akt信号通路上发生更多了更多的基因突变。而HER2零表达乳腺癌相比HER2低表达乳腺癌，在检查点因子（p＜0.01）、Fanconi贫血（p＜0.05）、p53信号和细胞周期（p＜0.05）等相关通路的突变更常见（图3）。
图3. HER-2不同表达水平人群基因变异与信号通路基因突变结果
上述的分析结果确认了HER2低表达与HER2阳性和HER2零表达三个亚组之间存在着十分显著的基因突变背景差异，在数据上为HER2低表达乳腺癌成为潜在乳腺癌新亚组提供了强力的支撑。
4.不同HER2亚组中HER家族的突变分析
我们也探索了ErbB/HER家族其他成员的突变频率。HER家族由四个受体酪氨酸激酶组成，包括表皮生长因子受体（EGFR/ERBB1）、ERBB2（HER2）、ERBB3、ERBB4。HER2阳性乳腺癌有着最高的HER家族突变率（11.9%），但与HER2低表达（8.7%）和HER2零表达（7.8%）亚组无显著统计学差异。HER2基因的错义突变和剪切位点突变分别在2个HER2零表达的患者、4个HER2低表达患者、13个HER2阳性的患者中检测到。同时发生的HER2扩增及HER2 P122A、D277E错义突变在两个HER2阳性的患者中检测到。EGFR突变在HER2阳性患者中更常见（4.9%）。ERBB3突变在4个HER2零表达的患者中测得（4.4%）。ERBB4突变分别在4个HER2低表达（1.7%）和HER2阳性的患者中检测到。
5.聚类分析揭示不同的突变特征和通路
我们使用NMF方法对突变图谱进行了聚类分析。突变谱的无监督聚类揭示了3个分子水平上有差异的聚类。聚类1在TP53突变和CDK12、MYC、RARA扩增富集。聚类2在PIK3CA、GATA3、MAP3K1突变富集，且基因扩增更少、没有TP53突变。聚类3在多个基因的拷贝数扩增富集，包括CCND1、FGF3、FGF4、FGF19、RPS6KB2、PAK1、EMSY，它们和染色体11q13位点扩增、以及位于染色体8p12的FGF受体1、ADGRA2相关。
通路分析展示了聚类1的基因参与了碱基切除修复、同源重组、p53信号和细胞周期、检查点因素、ErbB信号、Notch信号。聚类2由PI3K/Akt通路的基因组成。聚类3由DNA损伤反应、受体酪氨酸激酶和Wnt信号通路的基因组成。
根据HER2亚组，聚类1由55.6%的HER2阳性、27.2%的HER2低表达和17.2%的HER2零表达肿瘤组成。其中178名患者（58.9%）呈HR阳性。聚类2由78.3%的HER2低表达、13.7%的HER2零表达和8.0%的HER2阳性肿瘤组成。聚类3由49.4%的HER2低表达、27.7%的HER2阳性和22.9%的HER2零表达肿瘤。大部分的聚类2（92.8%）和聚类3（89.2%）患者为HR阳性肿瘤。
根据分子分型，聚类1由54.0%的Luminal B型、24.5%的HER2阳性型、16.6%的三阴型和5%的Luminal A型肿瘤组成。聚类2由47.1%的Luminal A型、45.7%的Luminal B型、4.3%的三阴型和2.9%的HER2阳性型肿瘤组成。聚类3由75.9%的Luminal B型、13.3%的Luminal A型、7.2%的HER2阳性型和3.6%的三阴型肿瘤组成。（图4）
图4. 聚类分析揭示不同的突变特征和通路
上述这些结果提示了HER2低表达、HER2阳性和HER2零表达三个亚组中各自包含了某些亚组内的共同突变特征，但也同时也存在着一定的肿瘤分子异质性，值得进一步深入的探索以确认各个亚组的内在分子遗传背景。
6.临床结局
我们进一步分析了总体队列中149名接受新辅助治疗患者的治疗结果。HER2低表达亚组的病理完全缓解（pCR）率明显更低，仅有15.9%，而HER2零表达亚组为37.5%（p=0.042），HER2阳性亚组则高达51.6%（p＜0.001）。而在无疾病生存率的比较上，HER2低表达和零表达两个亚组之间则没有显著性的差异（p=0.271），且不受病理完全缓解、HR为状态或基于IHC何种分子分型的影响。
我们进一步比较了发生疾病复发患者的无病生存率（n=53）。尽管HER2低表达和零表达两个亚组之间未显著性差异，但是在各个随访时间点上，HER2低表达亚组中复发或进展的患者的比例显著低于HER2零表达亚组（p=0.031）。（图5）
图5. HER-2低表达乳腺癌治疗结局分析
上述的临床结局的比较分析结果提示，HER2低表达乳腺癌有着与HER2零表达乳腺癌不同的临床结局，其新辅助治疗的病理完全缓解率比较低，但其长期生存有着明显更优的趋势。
三、讨论：
近年来，具有强大旁观者杀伤效应的新型ADC药物（例如T-DXd）充分扩展了抗HER2靶向治疗的临床应用范畴。即使是在HER2低表达的乳腺癌中，这类药物仍然可能有效地锚定HER2受体并进入肿瘤细胞发挥其细胞毒杀伤作用，且可以在肿瘤细胞死亡后释放出与抗HER2抗体偶联的细胞毒药物分子，进一步杀伤周围不表达HER2蛋白的肿瘤细胞，从而发挥出传统ADC类药物所不具备的疗效[21] 。由于接近一半的乳腺癌肿瘤存在着低表达状态HER2受体，这类新型ADC类药物无疑具有十分广阔的应用前景，并由此而引发了全面研究HER2低表达亚型的临床与分子遗传特征的广泛兴趣。
在本研究中，我们检测了523例中国女性乳腺癌患者中不同HER2受体状态亚组基于二代测序的基因变异图谱及其临床病理特征。在临床特征方面，与HER2零表达的患者相比，HER2低表达患者更倾向于激素受体阳性，Ki67低表达，新辅助治疗后pCR率更低。而在分子特征方面，与HER2零表达肿瘤相比，HER2低表达肿瘤的基因变异图谱及信号通路突变方面具有明显的差异，表现为更高的PIK3CA突变率以及更低的TP53突变率。
与我们先前的研究报道相吻合，我们在本研究中发现，HER2阳性的肿瘤有更高的TP53突变率，CDK12扩增率以及RARA的扩增率。需要特别指出的是，在我们的队列中，有81%的HER2阳性乳腺癌携带有TP53的基因突变，CDK12基因的扩增则100%伴随着HER2基因的扩增，而这两个基因均参与细胞DNA损伤后的修复或同源重组的过程。这些结果表明，HER2阳性乳腺癌的DNA损伤修复通路及同源重组同路存在着显著的异常。另外，HER2阳性肿瘤的HER家庭基因突变率也显著高于其它亚型。
根据我们所获得的基因变异图谱，我们把研究队列进行了聚类分析，获得了三个具有显著差异的聚类。聚类1最主要的特征是TP53突变富集，聚类2最主要的特征是PIK3CA突变富集而TP53突变缺乏，聚类3最主要的特征是11号染色体q13带基因座中相关的基因扩增的富集，尤以CCND1及FGF3/4/19等基因最为常见。11号染色体q13带基因座富含基因，并且是乳腺癌中最为常见的染色体异常部位。有报道高达15%的乳腺癌患者存在着11q13中的基因扩增，并且与ER阳性乳腺癌的内人隶属治疗耐药及预后不良相关。CCND1扩增也与肿瘤微环境的免疫抑制及免疫检测点抑制剂治疗效果不佳相关。而且，11q13基因座中的基因扩增也常与8p12基因座中的基因扩增相关联，特别是FGFR1等，而FGFR1的扩增与HER2的扩增则为互斥关系[25-29] 。特别需要指出的是，聚类2中的患者绝大多数（78.3%）为HER2低表达的患者，因此我们可以明确高PIK3CA突变及低TP53突变率是HER2低表达亚型最主要的分子特征。
我们的研究在真实世界人群中进行了富有意义的深入探索，不仅进一步证实了西方临床研究人群中所获得的初步结论，而且对中国人群中HER2低表达乳腺癌的分子遗传变异图谱进行了较为全面的描绘。我们的研究结果不但为进一步确立HER2低表达乳腺癌作为一种潜在的新亚型提供了来自中国人群数据的有力支撑，也为这个亚型的患者指出了新治疗策略可能的方向。例如HER2低表达亚型富集了PI3K-Akt通路相关基因的多个重要突变，则有潜在的可能在新辅助治疗中联合使用化疗及PI3K基因相关的靶向治疗，以提高其pCR率。而在HER2低表达中，T-DXd的总体反应率约为40%，在此基础上联合PI3K基因相关的靶向治疗是否可以进一步提高治疗的反应率也是十分值得进一步探索的方向。我们的研究结果可以作为产生假说的依据，通过严格设计的临床实验来检验这些潜在治疗策略。
四、结论：
我们的研究证实了不同HER2亚型乳腺癌之间存在复杂的基因遗传异质性，同时也发现了HER2低表达乳腺癌潜在的癌基因驱动机制。我们的研究结果提示，与HER2零表达与HER2阳性乳腺癌相比，HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH阴性）具有截然不同的临床特征、生物学行为与基因遗传突变特征。我们需要更加精细的诊断方法来筛选出HER2低表达这种潜在的新亚型的患者，以进一步满足其事实上存在的治疗的需求，从而改善他们的疗效与长期生存。
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