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【35under35】李逸群医生：个人思考和解读：如何实现来自临床—回归临床的科研闭环？

2023年08月22日

作者：李逸群

医院：中国医学科学院肿瘤医院

李逸群

主治医师

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京乳腺病防治学会青年委员
北京市乳腺癌协会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会-内科治疗质控协作组秘书长
Journal of Clinical Oncology 中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
中国医学前沿杂志 (电子版) 青年编委 BMC cancer审稿人
主要从事乳腺癌的综合诊疗及临床转化研究
美国芝加哥大学医院访问学者
至今已发表SCI论文20余篇，20分以上1篇，累计影响因子>70
主持包括国家自然科学基金在内的多项课题。

非常感谢主办方提出这样一个话题，我想这是一个非常好的话题，也可以说是临床医生进行科研探索的最理想状态：从临床出发——探索性科研——成果转化——回归临床。这样一个完美的闭环也应该是大多数临床医生所追求的科研目标。下面我将通过所在课题组前期发表在Molecular Cancer上的一篇文章“S6K1 amplifcation confers innate resistance to CDK4/6 inhibitors through activating c-Myc pathway in patients with estrogen receptor-positive breast cancer”（第一作者：莫红楠教授）来对此话题进行阐述，我想该文章很好地体现了这一闭环。

发现未满足的临床需求

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。中国每年新发病例为 272 4000 例。其中雌激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌是最常见的亚型，约占转移性乳腺癌的 60% 以上。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6) 抑制剂的问世，显著改善了此类患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗也已成为HR+HER2-晚期乳腺癌患者最重要的治疗选择。

然而，在临床实践中，CDK4/6抑制剂的治疗并非始终有效，耐药仍会发生，甚至有部分患者完全无法从 CDK4/6 抑制剂中获益，往往在接受治疗的初始3个月内就需要改用其他方案——被定义为固有耐药。如何预测CDK4/6抑制剂固有耐药的患者，并为其选择更合适的治疗方案是非常重要的。遗憾的是，几项CDK4/6抑制剂的大型III期临床研究均未能找到较为明确的耐药相关生物标志物，亟需进一步的探索。

临床问题的提出

寻找预测CDK4/6抑制剂固有耐药的生物标志物。

探索性科研

1）研究切入点

由于几项CDK4/6抑制剂的大型III期临床研究均使用患者的肿瘤组织进行生物标志物的寻找，而从晚期患者身上获取转移组织相对困难，且晚期患者肿瘤异质性强，单个肿瘤部位的基因状况可能无法反映整体肿瘤的基因状态。相对应地，循环肿瘤 DNA（ctDNA）不受转移部位的限制，对其进行基因分型有助于检测基因组改变的全貌，尤其是在多部位转移的患者中，这一优势将更加明显。

因此，基于ctDNA检测的优势，结合作者团队前期在ctDNA领域的积累（J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112；Clin Cancer Res. 2019 Sep 1;25(17):5212-5220等），该研究选择了从外周血ctDNA入手，寻找预测CDK4/6抑制剂固有耐药的生物标志物。

2）研究具体实施

研究具体实施过程如下图所示。概括来说，该研究共入组35例接受palbociclib联合内分泌治疗的患者（20例为固有耐药，15例为治疗敏感的对照组）作为发现队列进行ctDNA检测，随后在另一个由104例患者和公开数据集组成的独立队列中验证候选生物标志物。通过一系列体外、体内实验，包括PDO和PDX模型等进行了机制研究。

图片1.png 图1.研究具体实施流程图

3）研究发现及结论

S6K1基因扩增（3/35，9%）被确定为CDK4/6抑制剂固有耐药的重要标志物，在机制上，S6K1过表达主要通过激活c-Myc途径提高G1/S转换相关蛋白的表达水平和Rb的磷酸化。值得注意的是，该研究还发现S6K1介导的CDK4/6抑制剂耐药可以通过使用mTOR抑制剂来消除，mTOR抑制剂在体外和体内都可阻断S6K1的上游。

成果转化及回归临床

该研究为CDK4/6抑制剂固有耐药这一特殊且治疗难度较大的患者亚群提供了预测生物标志物S6K，并发现联合mTOR抑制剂可消除这种耐药。因此，作者提出对ER+HER2-且伴S6K扩展的患者来说，CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂是一个潜在有前景的治疗策略。将该研究成果成功回归临床，并提出相应的治疗策略。与此同时，课题组基于此申请了专利，“CDK4/6抑制剂敏感性相关基因及其应用”，并开发了一种外周血S6K检测试剂盒，将该研究成果转化为CDK4/6抑制剂治疗的一种伴随诊断，且该伴随诊断基于液体活检，创伤小，操作便捷，临床实用价值较高。

至此，该研究很好地体现了从临床需求出发，最后成果转化、回归临床的科研思路和模式。我想，除了上述提到的几方面，在这个过程中比较重要且值得我们临床医生学习和借鉴的要点还有：

1）一双善于发现临床未满足需求的眼睛：这可能来源于平时临床工作中的细心观察、认真思考，以及在科研方面点滴的积累；

2）利用个人或团队的前期积累寻找切入点：发现临床问题后，在全面检索文献的基础上，如有可能，尽量利用个人或团队前期积累较充分的方向作为切入点，不管是研究基础，还是可利用的资源都会比较丰富，研究可行性较高；

3）与基础科研老师多交流：临床与基础的碰撞会带来不一样的火花，尤其是在课题验证的严谨性及机制阐述深度方面，与基础老师多交流是非常重要的；

4）思考科研成果的临床转化和应用性：在进行科研的过程中，需注重思考科研的方向和其成果的临床转化和应用价值，寻找科研成果的最佳临床出口。

以上就是我对于此话题的一些个人思考和解读，抛砖引玉，感谢您的关注！