江苏省人民医院 肿瘤科
主持国家自然科学基金面上和青年基金各1项。
主要从事肺癌和胃癌的临床和转化研究，当前参与多项肺癌全球多中心和IIT研究，研究成果在ESMO等国际会议交流。
发表SCI论文32篇，总被引次数近2000，H指数19，第一/通讯作者发表SCI论文19篇，累计影响因子215。
获中华医学科技三等奖（2020，2/8），江苏省医学科技二等奖（2020，3/9），江苏省卫生健康委员会新技术引进一等奖（2020，2/3），江苏省科学技术三等奖（2021，7/7）等科技奖励。
研究背景：
2020年全球肿瘤数据显示，肺癌是世界范围内发病率第二的恶性肿瘤，约占癌症确诊病例的11.4%，同时肺癌也是癌症死亡的主要原因，占癌症死亡病例的18.0%1。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占肺癌的80%～85%。有报道，超过60%的NSCLC病例在首诊时已处于局部晚期或远处转移的阶段。对于晚期NSCLC患者，既往手术、化疗、放疗治疗效果皆不理想。幸运的是，从20世纪70年代开始，基于遗传和分子研究的精准医学不断发展，推动了肿瘤驱动基因与靶向治疗、免疫治疗的研究，为晚期恶性肿瘤的治疗带来了革命性突破。
在NSCLC中，最具代表性的肿瘤驱动基因是表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor, EGFR）基因。亚洲人种NSCLC患者EGFR基因的突变率30%~50%2。外显子19缺失（exon 19 del）或外显子21（exon 21 L858R）置换突变是NSCLC中最常见的EGFR基因突变类型。EGFR酪氨酸激酶的抑制剂（EGFR-TKIs）能够选择性作用于EGFR酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR下游信号传导，引起NSCLC细胞凋亡，是首选的治疗方式。
目前在肺癌治疗中被广泛使用的EGFR-TKIs包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达可替尼，三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。相较于化疗，EGFR-TKIs为具有EGFR exon 19 del 或exon 21 L858R的NSCLC患者带来了更长的无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）获益。相比于一二代EGFR-TKIs，三代EGFR-TKIs疗效更加明显3,4。所以目前第三代EGFR-TKIs已成为治疗EGFR基因突变NSCLC的首选药物。EGFR阳性患者经
EGFR-TKI治疗后，ctDNA（即MRD状态）的变化可预测患者对当前治疗的敏感性和预后。治疗2月时，ctDNA的清除率与患者总生存期较长相关5。BENEFIT研究提示EGFR-TKI治疗至8周时，外周血中EGFR突变是否清除与整体PFS相关。治疗第8周时，88%的患者ctDNA中EGFR突变清除，12%有持续的EGFR突变；EGFR清除组与EGFR持续阳性组mPFS分别为11月、2.1月）6。此外吴一龙教授探讨了辅助治疗的MRD预测价值，MRD阴性的患者（190/261）在两年随访阶段，96.8%的患者未出现疾病复发7。同时也提出了“drug holiday”（药物假期）理论（即EGFR ctDNA转阴后的患者可考虑停药，进行ctDNA动态检测和影像学评估等，出现复发时再重新启用初始治疗药物，可进一步提升PFS）8。
对于转移性NSCLC患者在治疗4～8周，EGFR突变未清除的患者，NGS分析提示异质性较强，患者有更高的疾病进展风险，需要进行精细化管理。同时ctDNA水平可预测PD-L1抗体治疗的初始反应9。针对EGFR突变合并PD-L1阳性的NSCLC患者，是否可以经EGFR-TKI治疗，依据ctDNA水平来预测序贯PD-1抗体治疗初始反应值得进一步探索。
目前免疫单药治疗方式对于EGFR突变患者的一线和二线治疗效果均不理想。其中CheckMate057亚组分析显示，纳武单抗对EGFR突变患者生存率没有益处10。KEYNOTE-001研究显示：接受EGFR治疗耐药后，再序贯帕博利珠单抗治疗患者的ORR仅4%，mPFS为56天，mOS为120天11。BIRCH研究显示：阿替利珠单抗有良好的耐受性，对EGFR突变型和野生型均有抗肿瘤活性，但对EGFR突变阳性患者疗效稍差。不同PD-L1水平进行亚组分析支持以下假设：阿替利珠单抗可改善PD-L1表达水平高的患者ORR和PFS。因此PD-L1水平可用于预测可能受益于阿替利珠单抗的患者的生物标志物。这些临床试验数据提示：EGFR突变的NSCLC对PD-1/PD-L1单药治疗的响应性较差。而EGFR突变合并PD-L1阳性的患者可能是潜在受益人群。
目前而言，恶性肿瘤的治疗已经进入到免疫治疗时代，成为无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的治疗标准。如新英格兰医学杂志上发表的KEYNOTE-024随机对照三期临床试验研究结果显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗单抗显著延长患者的mPFS（10.3月VS 6.0月，HR 0.50，P< 0.001）。2019年发表于JCO的数据显示，帕博利珠单抗较化疗组显著延长mOS 15.8个月（30.0月 VS 14.2月，HR 0.63，P=0.002），同时与含铂方案相比，3级及以上的不良事件发生率更少（31.2% VS 53.3%）12。2018年ASCO会议上发表的III期临床研究KEYNOTE-042将入组标准扩大至PD-L1 TPS ≥1%，结果显示与化疗组相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1 TPS≥50%的患者13。所以，KEYNOTE-024/KEYNOTE-042共同奠定了帕博利珠单抗单药一线治疗TPS≥50%的NSCLC的地位。被FDA批准用于PD-L1 TPS≥50%且无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线（单药）治疗。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究分别对非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC初治受试者进行帕博利珠单抗联合含铂双药方案与含铂双药方案方案随机双盲对照的III期临床研究，结果显示：帕博利珠单抗联合含铂双药方案试验组较对照组（含铂双药方案方案）相比，OS和PFS均显著延长，且不同PD-1表达水平的患者均可获益14。帕博利珠单抗联合含铂双药方案也成为NCCN对野生型晚期非鳞状NSCLC和鳞状晚期NSCLC的一线方案推荐。
目前，肺癌死亡率位居我国恶性肿瘤第一位，精准治疗时代单用靶向和免疫治疗疗效有限。因此探索NSCLC肺癌最佳治疗方案，延长患者PFS和OS是亟需解决的临床问题。一项大样本研究表明，在EGFR突变（19 del和21 L858R）患者中，PD-L1具有高表达率（PD-L1表达率≥1%，患者比率50.3%；PD-L1表达率≥50%，20%）15。PD-1/PD-L1表达与EGFR基因突变显著相关，信号通路存在相互作用16。临床前研究证实了EGFR致癌通路激活将上调PD-L1表达，包括PI3K-AKT-mTOR通路、STAT1-IFNγ-JAK1/2通路、IL-6-JAK/STAT3通路、Hippo/YAP通路激活，促进免疫抑制和免疫逃逸，表现出T细胞浸润减少及免疫耐受的特征，以及TMB表达相对较低，与免疫原性弱的肿瘤微环境密切相关17。
此外EGFR突变型NSCLC细胞过表达CD73/CD39，导致IFNγ水平降低，其分泌的外泌体也会增加PD-L1+/CD73+的表达，从而抑制各种免疫细胞的活性，导致免疫抑制肿瘤微环境18。EGFR通路的激活也将导致EGFR/ERBB2通路激活19，并激活Treg，抑制效应T细胞的诱导和增殖。此外，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是抑制免疫反应的未成熟骨髓细胞。研究报道，EGFR-TKI治疗将提高单核MDSCs水平，升高体内炎症因子IL-10和CCL-2的血清水平。这可能进一步解释多数EGFR-TKI突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1抗体疗效不佳20。
由于EGFR-TKI治疗可诱导增强T细胞介导的抗肿瘤效应，显著增加外周NK细胞、IFN-γ、IL-6水平、显著下降Treg比例、诱导PD-L1水平动态变化，部分患者PD-L1表达显著增加。在治疗早期，Treg细胞减少、CD8+T细胞和DC细胞浸润增多，MDSC持续增加，这为EGFR-TKI短期治疗后序贯PD-L1抑制剂提供重要的理论依据。同时阻断PD-1/PD-L1通路可抑制EGFR敏感突变和耐药细胞的生长21。56例患者的队列研究表明，PD-L1阳性的患者接受EGFR-TKI治疗，表现出更高的ORR，明显更长的疾病进展时间及总生存时间22。
在一些研究中，EGFR突变患者使用免疫检查点抑制剂可能会出现疾病超进展23。关于ICIs治疗后疾病超进展的确切分子机制尚不清楚。到目前为止，致癌信号的激活（包括MDM2的扩增或EGFR的改变），放射治疗和免疫检查点抑制剂对肿瘤微环境的改变，以及肿瘤免疫环境的改变都可能为疾病超进展的生物机制。
其中EGFR突变是疾病超进展相关的重要肿瘤细胞生物标志物24。据报道，20%的EGFR突变患者出现疾病超进展，并与较差的临床结果相关。目前的解释如下：已知EGFR突变上调细胞表面抑制受体（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）、细胞因子和免疫相关细胞（CD28-、CD27-、CD4 T），随后驱动先天免疫抵抗，导致肿瘤进展和抗肿瘤免疫失败，介导患者疾病超进展；此外自然免疫在疾病超进展中也起到不可低估的作用，单核细胞和浸润肿瘤的树突状细胞在PD-1抗体治疗后通过释放白细胞介素发挥免疫抑制活性，另一方面，肿瘤微环境中的部分髓系细胞可以通过PD-L1表达或免疫抑制来降低免疫治疗的效果；在EGFR突变的肿瘤中，致癌途径高度激活，PD-1/PD-L1轴的制动器被释放，通过干扰PD-1介导的促凋亡蛋白，如BIM、G1期抑制剂(p15INK4)和细胞周期蛋白依赖激酶的上调，PD1阻断可能导致EGFR突变的肿瘤生长增加25。PD-1/PD-L1上游的过度激活也可能导致免疫检查点阻断治疗后的疾病超进展。因此，考虑到EGFR突变患者使用免疫检查点抑制剂存在疾病超进展的风险，同时2020年中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识提出EGFR阳性的患者进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据26，这类患者需慎用免疫检查点抑制剂。针对EGFR突变的NSCLC患者经EGFR-TKI治疗，ctDNA清除的患者，肿瘤微环境的免疫原性改变，免疫微环境重塑，同时考虑到免疫治疗能为驱动基因阴性的晚期NSCLC带来生存获益，这类患者可能是免疫治疗的潜在获益人群。
此外，前列腺癌患者因雄激素受体阳性也限制了免疫治疗效果。基础研究表明：阻断雄激素受体（AR）可增强CD8 T细胞功能，增加IFNγ表达，可防止T细胞衰竭，进而提高肿瘤宿主对免疫检查点抑制剂的敏感性。揭露了AR限制免疫治疗效果背后的分子生物学因素，提出了在阻断AR的情况下，免疫治疗可能获益的理论27。可以假设，EGFR突变NSCLC患者，经EGFR-TKI短期治疗后，降低PD-L1的表达，患者免疫微环境发生改变，可能获益于序贯免疫治疗。因此，对这类耐药前，未进展的患者序贯PD-1/PD-L1抗体是否可能有更好的获益需进一步研究。
但是针对EGFR突变合并PD-L1阳性的患者如何使用ICIs和EGFR-TKIs，仍有很多不确定因素。多项研究表明EGFR-TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗，虽然能一定程度上提升疗效，但同时伴随更高的毒副作用。例如厄洛替尼联合尼鲁单抗治疗EGFR突变NSCLC患者。尼鲁单抗每2周3 mg/kg，厄洛替尼150 mg，ORR为19%，24周时PFS为51%，18个月OS为64%。常见的副作用包括皮疹、疲劳、甲沟炎、腹泻和皮肤裂缝。19%的患者有3级毒性反应。Ib期TATTON研究评估了奥希替尼联合度伐利尤单抗联合治疗EGFR突变NSCLC患者。经EGFR-TKI治疗，再序贯度伐利尤单抗的T790M阳性患者ORR为67%，T790M阴性患者ORR为21%。联合治疗带来更大的毒副作用，间质性肺疾病具有高发生率（38%）。由于奥希替尼单药ILD发生率约为2%-3%，度伐利尤单抗单药ILD发生率低于2%，联合用药ILD发生率显著升高，潜在机制尚不清楚28。因此奥希替尼与度伐利尤单抗的联合治疗不可行。此外，度伐利尤单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药治疗经EGFR-TKI治疗，T790M耐药NSCLC患者的III期临床试验(NCT02454933)也已暂停。关于EGFR-TKI联合纳武单抗与间质性肺炎发生率的调查报告提示：相比于与单独使用任一EGFR-TKI药物（阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和奥希替尼），联合用药的间质性肺炎报告比例更高。该报告建议联合用药应仔细考虑、监测间质性肺炎风险，包括同时和序贯使用29。此外，纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗患者，3/4级丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高发生率分别为60%-70%、40%-50%。阿替利珠单抗和厄洛替尼联合治疗的Ib期研究，虽然一般耐受性良好，所有不良事件可控制，未报道ILD，但3/4级免疫相关AE发生率为39%。ICIs和EGFR-TKI之间协同作用导致更高毒性的机制仍不清楚。
值得注意的是，EGFR-TKI和免疫检查点抑制剂联合使用的相关不良事件存在很大差异。免疫疗法与EGFR靶向药物使用顺序也会影响不良反应发生率。一项回顾性研究显示：一线接受免疫治疗、再序贯奥希替尼治疗的EGFR突变患者严重免疫相关不良反应发生率显著提高，发生率为15%（6/41）。在免疫治疗后3月内，再序贯奥希替尼，3-4级严重免疫相关不良反应发生率高达24%（5/21）。免疫治疗后3-12月，序贯奥希替尼治疗，严重免疫相关不良反应发生率为13%（1/8）。此外接受奥希替尼治疗、再序贯免疫治疗未出现严重免疫相关不良反应30。此外关于接受免疫检查点抑制剂，再序贯奥希治疗EGFR T790M耐药的晚期NSCLC患者的回顾性分析显示：经尼鲁单抗治疗后，立即序贯奥希替尼将显著增加患者3级以上肝毒性发生率（4/7，57.1%）31。经免疫检查点抑制剂（尤其是PD-1抑制剂）治疗，再序贯奥希替尼似乎会增加结肠炎毒性风险。毒性发生与PD-1抗体治疗持续时间无关，在序贯奥希替尼的三个月之内，严重免疫相关性不良事件发生率为15%。这可能由于奥希替尼的半衰期为55小时，而PD-1抗体的受体占有率持续数月32。由于免疫检查点抑制剂对疾病反应的长期有效性，严重的TRAE也可能在序贯EGFR-TKI数月后发生。
由于EGFR-TKI和免疫检查点抑制剂联合使用伴随相关不良事件。因此，在EGFR突变的NSCLC患者中，采用TKI作为首选治疗方案，ctDNA EGFR清除后，序贯免疫检查点抑制剂的方法似乎是更安全的策略，患者既可避免严重免疫介导的TRAE，也可能在未进展的情况下更好的受益于序贯免疫治疗。关于免疫检查点抑制剂和EGFR-TKIs序列的正确时间，以及潜在毒性的正确管理，仍有很多不确定因素。为了降低序贯方法的毒性风险，需要对患者进行精细化管理，最大限度提高治疗的成功率和降低毒性发生。目前单纯
免疫治疗对EGFR突变患者疗效有限，一线免疫治疗相关研究大多排除EGFR/ALK阳性患者。而免疫联合TKI药物的I期研究显示毒性较大。免疫联合化疗双药联用效果不显著。对于序贯治疗或多药联合，例如IMpower150显示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)能显著提高EGFR突变患者生存获益（未接过治疗mOS为29.4月vs 18.1月，既往接受过TKI治疗患者mOS为27.8月vs 18.1月）。此外阿替利珠单抗+贝伐单抗+培美曲塞+卡铂联合治疗经EGFR-TKI治疗失败的患者，四药联合治疗ORR为62.5%，mPFS为9.4月，结果与IMPower150研究相当，患者毒性特征得到改善33。ORIENT-31研究显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂联合相比于化疗对于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变患者，四药来联合治疗并未实现PFS的获益（mPFS为6.9月vs 4.3月）34。以上研究结果表明抗血管+免疫+化疗方案在驱动基因阳性NSCLC具有一定的阳性结果，同时安全性可控。由于对PD-1的阻断将同时阻断T细胞表面的PD-L1，和免疫细胞表面的PD-L1和PD-L2两条通路，可能会增加自身免疫风险；对PD-L1的抑制会保留PD-L2功能，可避免严重间质性肺炎等不良反应的发生；一项meta分析显示，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂的3级或以上不良事件的平均发生率更高(OR,1.58；95%CI,1.00-2.54)35。因此，患者在EGFR-TKI治疗4-8周，EGFR突变清除的患者，在停用EGFR-TKI后，序贯PD-L1抑制剂可能也具有可控的安全性。
对于经EGFR-TKI治疗4-8周，EGFR突变仍为阳性的患者，需慎重选择免疫治疗，可考虑采用其他联合治疗的策略。综上所述，针对EGFR突变合并PD-L1阳性的NSCLC患者，目前尚无推荐的治疗方案；其次EGFR阳性的患者使用EGFR-TKI或驱动基因阴性的患者使用免疫检查点抑制剂具有一定疗效；但EGFR-TKI与免疫检查点抑制剂联合治疗的毒性风险较高，那么针对EGFR突变合并PD-L1阳性的NSCLC患者是否可以经第三代EGFR-TKI治疗4-8周，MRD清零后，序贯PD-L1抗体治疗；对于EGFR突变未清除的患者，可考虑采用其他联合治疗策略。因此，本研究旨在探索ctDNA EGFR阳性合并PD-L1阳性的NSCLC患者经第三代EGFR-TKI治疗后MRD清零后序贯PD-L1抑制剂治疗的疗效和安全性。
研究模式图
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