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【35under35】陈海燕医生：器官保留：低位直肠癌“等待与观察”策略的研究进展

2023年08月22日

作者：陈海燕

医院：浙江大学医学院附属第二医院

陈海燕

主治医师

浙江大学医学院附属第二医院放疗科
浙江大学医学院附属第二医院特聘研究员
浙江大学硕士研究生导师
浙江大学肿瘤学博士、临床医学博士后
美国康奈尔大学医学院联合培养博士
浙江省医师协会放射肿瘤治疗医师分会青年委员
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国博士后科学基金等多项研究课题参与国家重点研发项目（项目骨干）
以第一作者或通讯作者身份发表SCI收录论文10余篇参与发表nature、nature cell biology等国际顶刊

我国直肠癌发病比例相当高，占据结直肠癌新发病例的50%左右¹。与此同时，与欧美国家相比，我国低位直肠癌比例较高，且年轻患者数量众多²。长期以来，由于低位直肠癌紧邻肛门位置，为了实现手术的根治效果，通常需要同时切除肛门，这严重影响了患者的生活质量^3,4。如何提高低位直肠癌患者的治疗效果以及生活质量，是结直肠癌领域的研究重点。
“等待与观察”策略，是指根据前期新辅助治疗的效果，对临床上判断为完全缓解（clinical complete response, cCR）的患者进行密切随访观察，以便及时发现肿瘤的再生。一旦发现肿瘤有再生长的迹象，及时采取手术等补救治疗的策略⁵。“等待与观察”策略，可以让部分对放化疗敏感且可以达到根治效果的低位直肠癌患者免于接受创伤较大的切除肛门手术，为他们提供了一种新的提高生活质量的可选方式。

1、厚积薄发：“等待与观察”策略的有效性与安全性

STAR-TREC 是一项在英国、荷兰和丹麦进行的前瞻性、随机对照II期临床研究，旨在比较早期直肠癌接受直肠全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）或放化疗后 “等待与观察”的疗效差别⁷。研究纳入经活检证实为直肠腺癌、分期≤mrT3bN0M0、直径≤40mm、PS评分0-1的患者，以 1:1:1 的比例随机分配至直接TME手术、短程放疗（25Gy/5F）、长程放化疗（50Gy/25F+卡培他滨）三组。其中，短程和长程放化疗组患者在治疗后20周接受疗效评估，达到cCR的患者进入“等待观察”。结果显示，“等待与观察”组1年的保肛率为60%，严重的手术并发症较直接TME手术组下降。另外，“等待与观察”组2年DFS为75.1%，2年NRDFS(non-regrowth DFS)为90.1%，而直接TME组的2年DFS为91.2%，2年NRDFS为85.9%。

而ORPA研究是一项针对II期（T3-4, N0）或III期 (any T, N1-2)直肠癌的多中心随机对照临床试验⁸，患者随机接受先诱导化疗再同步放化疗（INCT-CRT），或同步放化疗后再巩固化疗（CRT-CNCT）的全程新辅助治疗，然后根据肿瘤退缩情况进行TME手术或者“等待与观察”。结果显示，在接受“等待与观察”的患者中，3年的保肛率分别为41%（INCT-CRT）和53%（CRT-CNCT）。而且，接受“等待与观察”的患者在肿瘤生长后再接受TME与直接进行TME的患者DFS没有统计学差异。

国际等待观察数据库（International Watch and Wait Database， IWWD）是目前最大的直肠癌新辅助治疗后进入“等待与观察“的多国家、多中心注册数据库。根据其报道的880名cCR患者随访数据，中位随访时间3.3年，2年局部再生率为25.2%（96% 是肠腔内复发），远处转移率为8%，5年DFS为94%，5年OS为85% ⁹。也有荟萃分析显示¹⁰，“等待与观察”组行挽救性手术患者的局部再发率、DFS和OS与直接手术患者之间均没有显著差异。另外，一项来自荷兰的前瞻性临床研究，纳入了至少随访24个月的进入“等待与观察”策略的直肠癌患者278名¹¹。在2年内，80%的患者持续cCR，无需补救性手术。通过对患者肠道、泌尿和性功能等生活质量进行研究分析，并对比历史TME术后数据，发现“观察与等待”组患者的生存质量更好。

一项针对结直肠癌手术后患者的需求调查显示，患者认为最重要的因素依次为没有永久性造口(78%)、结直肠癌治愈状况(76%)和无并发症发生(74%)¹²，可见器官保留对患者的重要性。虽然“等待与观察”相关临床研究尚缺乏统一的评估标准、缺乏长期的随访数据，目前也不是指南推荐的标准治疗方式，但是鉴于其令人鼓舞的有效性和安全性数据，为部分低位直肠癌的治疗策略提供了新选择。

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图2. “等待与观察”后挽救性手术与直接手术相比，局部再发率、DFS和OS没有显著差异

2、乘胜追击：进一步提高直肠癌新辅助治疗的cCR率

如何优化低位直肠癌新辅助治疗方案，让更多患者达到cCR状态，从而让这些患者免于手术治疗，在不影响局部复发和总体生存的前提下，提高他们的生活质量，是实行“等待与观察”策略的关键。

2.1 全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）模式

将局部进展期直肠癌标准治疗模式中的术后辅助化疗全周期前移到术前，增加术前治疗强度，即TNT模式。TNT主要有诱导化疗和巩固化疗两种模式。诱导化疗是在放化疗之前行全身化疗，而巩固化疗是在放化疗后的手术间歇期内进行额外化疗。RAPIDO研究是一项多中心、开放、随机、对照的3期临床试验，纳入局部晚期且高危直肠腺癌（高危因素包括以下条件之一：cT4a/b期，cN2期，肠壁外血管侵犯，肿瘤距离直肠系膜筋膜<1mm，侧方淋巴结转移）¹³。实验组为短程放疗后，接受6个周期CAPEOX或9个周期FOLFOX4化疗，然后再TME手术的TNT模式；对照组则为标准长程放化疗后TME手术，术后再接受8个周期CAPEOX或12个周期FOLFOX4化疗。结果显示，TNT模式显著提高pCR率（28% vs 14%，P<0.0001）、降低治疗失败发生率(30.4% vs 23.9%，P=0.019)和远处转移发生率(26.8% vs 20.0%，P=0.005)，虽然两组之间局部肿瘤复发率和OS两组没有显著差异。一项涵盖了7个研究、纳入2416名患者的荟萃分析也显示，在局部进展期直肠癌患者中，TNT可以显著提高pCR率和DFS¹³。根据以上研究结果，TNT模式可以让肿瘤退缩更为显著，提高cCR率，让更多患者得到“等待与观察”的机会，还可以避免患者依从性等原因造成的术后辅助化疗的不足。

2.2新辅助放疗模式的优化

在直肠癌新辅助放疗分割模式上，对短程放疗的研究由来已久。早在2006年，POLISH I研究就发现短程放疗（25Gy/5F）和长程放疗（50.4Gy/28F）组局部复发率、DFS和OS均没有差异，但是长程放疗组pCR率更高¹⁴。在之后的临床研究中，则针对放疗后至手术的时间间隔（短程放疗后4-8周再手术）和短程放疗加序贯化疗后再手术两个方向进行了改进。POLISH II研究比较了短程放疗后3个周期的FOLFOX4化疗再进行TME手术，与长程放化疗之间的疗效差异，结果显示两组在R0切除率和pCR率上均没有差异¹⁵。
除了放疗分割模式的探索，接触性 X 线近距离治疗（contact X-ray brachytherapy，CXB）也是近来研究热点。早期直肠癌因各种原因不宜手术的患者，可考虑使用CXB治疗，也是ESMO指南中无其他高危因素的cT1N0直肠癌患者的Ⅲc级推荐¹⁶。III期临床试验OPERA研究就结合了外照射和CXB，纳入cT2-3bN0-1直肠癌患者148例，患者被随机分配进入A组（外照射+卡培他滨+外照射增强治疗）或B组（外照射+卡培他滨+CXB增强治疗）¹⁷。24周后实现cCR的患者，进入“等待与观察”。若患者在新辅助治疗后仍有疾病残留或在cCR随访期间疾病复发，则行手术治疗。结果显示，在24周时，A组的cCR率为64%，B组为92%（P<0.0001）。截止至最新报道，中位随访时间38个月， A组的器官保留率为59%，B组为81%（P=0.026）¹⁸，CXB在提高cCR率上体现了其优势。

2.3新辅助化疗方案的改良和强化

我国章真、朱骥教授团队牵头的III期CinClare临床研究，纳入cT3-4和/或N+的直肠腺癌患者，根据UGT1A1基因分型，在以氟尿嘧啶类标准治疗的基础上加用伊立替康¹⁹。虽然联用伊立替康组患者3级以上的毒副反应较对照组高，但是在可控范围内。而且联用伊立替康组的pCR（30%）较对照组（15%）提升了一倍（P=0.001）。而PRODIGE 23临床研究则在局部进展期直肠癌患者中，采用FOLFIRINOX方案进行6个周期诱导化疗，然后再接受放化疗、手术和术后辅助化疗²⁰。结果显示，3药诱导化疗组，pCR率、DFS和无转移生存期均显著提高。对于耐受性较好的高危复发直肠癌患者，强化新辅助化疗方案，也为直肠癌治疗提供新的思路。

2.4 免疫治疗的春天

2022年6月，《新英格兰医学杂志》发表了来自美国MSKCC的一项II期临床试验结果，14名dMMR的局部晚期直肠癌患者，在接受Dostarlimab免疫治疗后，肿瘤完全消失，cCR率达100%²¹。我国徐瑞华教授团队也报道了17例初诊dMMR/MSI-H的局部晚期直肠癌患者，在接受信迪利单抗治疗后，总的CR率高达75%²²。可以说，免疫治疗打开了dMMR/MSI-H直肠癌治疗的春天。
但是在直肠癌患者中，90%以上的患者是不存在dMMR/MSI-H缺陷的。针对MSS直肠癌患者，也有临床研究开展了相关探索。在VOLTAGE研究A队列中，纳入了37名局部进展期且pMMR/MSS的直肠癌患者，在放化疗后序贯5个周期Nivolumab新辅助治疗，pCR率为30%²³。Averectal临床研究，探索短程放疗后序贯6个周期Avelumab和mFOLFOX6方案新辅助治疗，pMMR/MSS组pCR率为38.5%²⁴。我国张涛教授、陶凯雄教授团队领衔的Union II临床试验，则在短程放疗后，序贯2个周期卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案化疗，pMMR/MSS组pCR率达到46%²⁵。从现有的研究数据来看，pMMR/MSS直肠癌患者在放化疗基础上联合免疫治疗，也能提高pCR率。

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图3. 直肠癌新辅助治疗的cCR提高策略及临床试验举例

以上研究数据表明，对于直肠癌患者，在经过新辅助治疗并达到cCR后，采取“等待与观察”策略是可行的。对于那些在局部治疗方面存在失败迹象，仍需要手术干预的患者，手术挽救是一种可考虑的选择。挽救性手术并不会影响其治愈的机会，但需要更多高质量循证医学证据的支持来加以确证。此外，针对直肠癌患者的个体差异，包括基因类型和治疗意愿，应制定更加个性化的精准治疗方案，以实现更精确的肿瘤治疗效果。

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