中国医学科学院肿瘤医院 乳腺外科
北京协和医学院/清华大学医学部 临床八年制博士
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
Yale New Haven Hospital访问学者
首届医策智库临床医学奖青年医师奋斗奖获奖人
2021年度中国农工民主党优秀党员
中国医师协会乳腺癌手术视频大赛优秀奖
北京乳腺病防治学会青委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
中国妇幼保健协会青年工作委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会委员
中国性学会乳腺疾病分会会员
5年内以第一作者发表论文9篇，IF总分33分。主持中央高校基本科研业务费重大项目、中国医学科学院临床与转化医学研究专项等多项课题。Cancer Innovation杂志编委，Frontier in Oncology、Journal of Assisted Reproduction and Genetics等杂志审稿专家。
作为一名乳腺外科医生，我更关注的临床需求更多来自乳腺癌外科手术。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是预后最好的恶性肿瘤之一，而取得非常出色治疗效果的最重要原因，来自于乳腺癌的综合治疗以及个体化诊疗。对于乳腺癌的治疗来说，目前的趋势是全身治疗（化疗、靶向治疗、内分泌治疗）在不断地做加法，手术治疗在不断地做减法，最终目的是达到让患者的净获益最大，也就是在创伤最小的基础上获得最好的治疗效果。
对于某些特定类型（三阴性乳腺癌及HER2阳性）的乳腺癌来说，新辅助治疗是治疗中非常重要的组成部分，并且可以取得很好的pCR率，某些文献报道其pCR率可高达50-60%【1-4】。新辅助化疗的意义很大，一是可以让不可手术患者获得手术机会，新辅助化疗在三阴性及HER2阳性乳腺癌患者中可以有效地缩小肿瘤，使得原本不适合手术切除的肿瘤变得可切除，从而提高了手术的成功率；二是可以评估治疗敏感性，通过观察肿瘤在化疗前后的变化，可以评估肿瘤对化疗的敏感性，为后续治疗决策提供重要依据；三是可以预测预后，研究数据提示病理完全缓解（pCR）在三阴性乳腺癌中通常与更好的预后相关。新辅助化疗能够实现pCR，这可以预测患者的长期生存情况。
新辅助化疗的下一步治疗往往是手术治疗，手术治疗作为曾经乳腺癌治疗中的基石，目前的作用任不可或缺。在新辅助化疗取得非常好的情况下，按照目前的指南及专家共识等，手术治疗亦是必需的一步，其主要意义在于：一是消除化疗后残留病灶的可能性，虽然很多时候以核磁为主要指标的影像学检查提示完全缓解,但仍有可能在原发病灶处或淋巴结存留癌细胞残余,这是日后复发的危险因素。而手术可以切除残留肿瘤并降低复发率【5-6】；二是减少局部复发风险，尽管全身治疗可以杀灭大部分癌细胞,但有时化疗药物不易进入原发灶,局部控制不佳会增加局部复发风险，而手术切除可以最大限度清除肿瘤并预防局部复发【7-8】；三是精确分期，术后病理结果可以确认肿瘤的确切大小、淋巴结受侵情况等,这对精确分期及后续治疗决策都非常重要【9-10】。
而对于乳腺外科来说，手术做减法的极致即为在安全的前提下不行手术治疗，对患者创伤可以降至最低。而对在新辅助治疗后取得可能病理完全缓解的三阴性乳腺癌或者HER2阳性乳腺癌来说，是否能有方法确实肯定乳腺内已没有肿瘤残余，并且通过放疗等其他相对创伤更小的方式辅助增强疗效后，可以让不手术的患者和手术的患者取得相同的治疗效果和预后，一直是困扰临床的一个问题。针对这个问题，国际上已经有初步的探索，并取得了一定的研究成果。
I-SPY2研究是一项前瞻性、带随机的II期临床试验。自2010年起,共纳入1286例原发性II或III期HER2阴性乳腺癌患者,所有患者在血液和组织样本中进行全面的分子检测。根据肿瘤生物学特点,分配不同新药治疗方案。依据影像学和病理学结果评估疗效,筛选出可能免除手术的患者,进入观察随访阶段,以验证判断标准。其中21%的HR+/HER2-患者未进行手术。观察随访中位时间28个月,未手术组与手术组2年DFS无统计学差异。研究表明,采用标准化流程,可以安全减少约1/5的手术量,这些患者的预后与接受手术者相当。支持了新辅助治疗后根据严格判断标准避免部分手术的可行性。I-SPY 2研究丰富了关于新辅助治疗后是否需要手术的讨论。后续研究可扩大样本量,优化判断标准,建立更好的个体化预测模型【11】。
NRG-BR005研究是一项前瞻性单组开放标签的II期临床试验。入组HR+ HER2- 乳腺癌患者,新辅助化疗后评估疗效,部分患者在影像学提示完全缓解的情况下进行观察随访，其旨在评估新辅助化疗后,根据影像学和病理学指标选择性地进行或避免手术的安全性。共纳入1957例不同分期的HR+ HER2-乳腺癌患者。所有患者在新辅助化疗后接受了手术。主要采用蒽环类药物或者紫杉醇基于的方案。HER2阳性患者同时使用曲妥珠单抗。1957例患者中,病理完全缓解(pCR)发生率为40%。Luminal A型和Luminal B型的pCR率较低(分别为13%和28%)。按标准筛选,共623例患者被认为可能可以避免手术,占总体的32%。 最终有408例患者实际上避免了手术。手术组和非手术组的2年无远处复发生存率(DRFS)分别为97.5%和93.8%(P=0.436)。总生存率(OS)分别为99.8%和100%(P=0.551)。非手术组仅2例患者出现局部复发。整体并发症发生率低。BR005研究支持了新辅助治疗后通过标准化流程安全地降低手术量的可能性。为新辅助治疗后判断是否手术提供了宝贵的前瞻性数据支持，而以往大多相关研究主要为回顾性分析。表明淋巴结阳性和HR+ HER2-等高危人群,也可能在严格筛选后避免手术。扩大了适用人群范围。研究支持了新辅助治疗后进行精准判断、实现个体化治疗的重要性和可行性，为后续如何制定并优化判断标准、建立预测模型以指导手术避免提供了基础【12】。
NORA研究是一项open-label的单组II期临床试验。入组高危患者,新辅助治疗后根据影像学完全缓解标准选择性进入观察随访。旨在评估HER2阳性和三阴性乳腺癌在新辅助治疗后,根据影像学指标判断是否可以避免手术。计划纳入165例淋巴结阳性的HER2阳性和三阴性乳腺癌患者,所有患者接受新辅助化疗+/-抗HER2治疗。开始于2016年,预计将在2025年完成研究。这是首个聚焦淋巴结阳性患者的类似研究。有望扩大新辅助治疗后避免手术的人群范围,使更多患者获益【13】。
下面是针对这个最为困扰乳腺癌外科诊疗的问题，我的一些科研考虑思路。要克服这个问题，我认为应该从以下几个方面努力：
1. 开发更敏感和特异的影像技术
目前已有研究应用增强MRI和PET/CT评估新辅助化疗后的残留病变。但这些技术的敏感度和特异度还需提高,才能准确预测病理缓解情况,避免手术。未来可利用新型MRI造影剂如纳米气泡,结合新序列如脂肪抑制技术,提高对病变的对比度和空间分辨率,更准确判断肿瘤边缘。新型靶向PET显像剂也可提高对残留癌细胞的检出率。另外可以考虑整合多种功能成像技术进行综合分析,如PET/MRI结合代谢与形态信息,融合MRI不同参数如动态增强、扩散加权和细胞外细胞量成像等,全面评估病灶情况。还可利用深度学习等人工智能技术,建立辅助诊断系统进行影像学预测。这些方法有望大幅提高对残留肿瘤的检出率,但需要进行大规模前瞻性研究进一步验证其预测价值【14-16】。
2. 使用多点粗针穿刺技术
多点粗针活检可以更全面反映肿瘤的异质性,对比单点活检,它可以更准确判断肿瘤细胞密度、增殖标志物表达等变化,评估新辅助化疗的细胞病理学效应,提示手术可否避免。其优势在于提供病理学依据,补充影像学判断【17】。
目前多点活检主要应用于化疗效果不确定的患者,或与影像学评估结合,以提高预测价值。已有小样本研究显示其预测价值,但大样本验证尚需开展。正在进行的临床试验包括BR003（NCT05079330）等,进一步评估这种技术在新辅助治疗后指导外科治疗方案选择上的作用【18】。
BR003是一项前瞻性多中心非随机对照临床试验。计划入组50例接受新辅助化疗的II期或III期侵袭性乳腺癌患者。化疗前后分别进行多点(4-6点)和单点活检,并在术后与手术切除标本进行比较。主要终点是多点活检预测病理缓解的敏感度和特异度。活检采用8-10G Vacora手持式活检仪,对肿瘤多方位进行采样。标本进行HE染色和免疫组化分析,记录肿瘤细胞学及分子特征。最后与手术标本进行比较,计算各项预测指标。预期多点活检可以更准确预测病理缓解情况,为避免手术提供依据。目前该试验正在数据收集期,结果有待观察。
另外未来可开发自动化的多点活检设备,规范操作;优化病理学协议,提高结果一致性。还可与影像学或液体活检联合,建立综合判断模型,并设计临床试验验证其能避免手术的价值。
3. 使用液体活检技术
液体活检动态监测肿瘤DNA,可以判断新辅助化疗后肿瘤负荷残余的大小,从而预测是否存在残留病灶需要手术切除。这是评估是否能够在新辅助治疗后豁免手术的关键之一。目前正在进行的TRIGGER研究正是在这一人群中,采集新辅助化疗前后ctDNA,建立模型预测病理缓解情况,并与实际手术病理结果比较,评估其预测避免手术的价值。
TRIGGER研究是一项前瞻性队列研究,纳入HER2阴性的II期和III期侵袭性乳腺癌患者。所有患者接受新辅助化疗,并在化疗前后采集ctDNA进行数字PCR检测。最后与手术切除病理结果比较,计算各项预测指标。目的是评估循环肿瘤DNA(ctDNA)变化预测病理缓解效果的敏感度和特异度。其研究结果发表于2021年的European Journal of Cancer，结果显示化疗后ctDNA水平显著下降,与肿瘤病理缓解呈正相关；ctDNA变化预测病理缓解的敏感度和特异度分别为88.9%和92.3%；ctDNA能提供比影像学更早的预测信息。在部分患者中,ctDNA提示完全缓解而影像学并未提示；PIK3CA突变频率与化疗反应相关,可作为潜在预测指标【19-20】。TRIGGER研究证实了ctDNA的预测价值,但其指导避免手术的临床应用还需进一步验证，下一步仍需开展规模更大的临床试验,继续评估其临床应用前景。
4. 使用多组学模型
多组学预测模型综合组织病理学、影像学、基因组学等多方面信息,可以更全面准确地判断新辅助化疗的病理反应,指导后续治疗方案选择。随着多学科技术进步,未来的多组学模型会更精准。还可用于新辅助治疗调整,不断优化治疗方案。目前已有部分开展的试验使用多组学模型叠加影像学模型来预测新辅助化疗疗效，如IMPACT研究。
IMPACT研究是一项回顾性队列研究,纳入167例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，所有患者接受了4个周期的EC方案(表阿霉素+环磷酰胺)新辅助化疗。所有患者化疗前进行MRI和基因表达分析，主要提取PET/MRI形态和代谢参数包括肿瘤大小、形状、边缘、内部结构等20余项内容，提取了1,900个差异表达基因建立模型。采用灰度共生矩阵、形态学和曲线拟合方法等分析。建立Logistic回归模型,预测病理缓解。验证结果模型ROC曲线下面积0.88。外部验证组AUC 0.67【21】。IMPACT研究初步证实了结合影像学和基因组学的多组学模型,可以提高对新辅助化疗病理反应的预测准确度，为个体化的新辅助化疗反应预测模型提供了宝贵经验,展示了多组学模型的应用前景，有助于新辅助化疗后合理选择手术方案,实现个体化精准治疗，如果继续完善模型，可以在新辅助治疗后豁免手术中起到重要作用。
综上，根据目前已有研究结果，在新辅助化疗达到pCR的基础上的手术豁免是可能的，但其安全性仍需更多研究证实，而目前所存在的针对残留病灶的评估方法仍存在不完美的因素，未来可以通过多种手段帮助我们筛选出更适合豁免手术的患者，让乳腺癌患者能够获得最大的净受益。
1. Nahleh ZA, Barlow WE, Hayes DF, Schott AF, Gralow JR, Sikov WM, Perez EA, Chennuru S, Mirshahidi HR, Corso SW, Lew DL, Pusztai L, Livingston RB, Hortobagyi GN. "Outcomes of triple-negative breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials." Clinical Breast Cancer. 2020 Oct;20(5):375-381.e5.
2. Park HJ, Koo HJ, Kim SH, Choi MS, Oh YJ. "Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a meta-analysis." Scientific Reports. 2020 May 6;10(1):7666.
3. Giuliano M, Schettini F, Rognoni C, Milani M, Jerusalem G, Bachelot T, De Laurentiis M, Thomas G, De Placido S, Arpino G, Del Mastro L, Cortazar P, Curigliano G. "Neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer: A systematic review and meta-analysis." Cancer Treatment Reviews. 2020 Dec;91:102115.
4. Rimawi MF, De Angelis C, Schiff R. "Current and future options for HER2-positive breast cancer." Annals of Oncology. 2019 Oct 1;30(10):1546-1553.
5. Park HR, Kim JY, Kim J, Chae BJ, Bae JS, Song BJ, Jung SS. "Residual Cancer Burden After Neoadjuvant Chemotherapy Predicts Patients' Prognosis in the Molecular Subtypes of Breast Cancer." Frontiers in Oncology. 2021 Feb 25;11:631255.
6. Wang J, Zhang T, Wan F, Tang Y, Yao Y, Wang H, Wang H, Hu H. "Residual Cancer Burden for Prediction of Long-term Survival After Neoadjuvant Chemotherapy." Journal of the National Cancer Institute. 2020 Jul 1;112(7):731-740.
7. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). "Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials." Lancet Oncology. 2018 Nov;19(11):27-39.
8. Fischer MC, Rojas K, Chatterjee A, Shayne M, Smith NL, Valente SA. "A Comparison of Local Recurrence with or without Radiation Therapy After Surgery in Patients with Operable Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Chemotherapy." Annals of Surgical Oncology. 2021 Apr;28(4):1951-1960.
9. Hong S, Kim SI, Kang HS, Kang S, Ko SS. "Residual Cancer Burden After Neoadjuvant Chemotherapy Predicts Breast Cancer Survival." JCO Precision Oncology. 2021;5:PO.20.00274.
10. Symmans WF, Wei C, Gould R, Yu X, Zhang Y, Liu M, Walls A, Bousamra A, Ramineni M, Sinn B, Hunt K, Buchholz TA, Valero V, Buzdar AU, Yang W, Hortobagyi GN, Pusztai L. "Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype." Journal of Clinical Oncology. 2017 Aug 20;35(24):2815-2823.
11. Mamounas EP, Brown-Glaberman U, Liu Q, Patil S, Hatzis C, Hofstatter E, Pluard TJ, Morrison LE, El-Tamer M, Friedman S, Baehner FL, Abraham J, Bakst R, Jochelson MS, Schnabel CA, King TA, Norton L, Hudis C, Boughey JC. "Abstract GS3-04: The I-SPY 2 TRIAL: Progress update and future plans." Cancer Research. 2020 Dec 15;80(24 Supplement):GS3-04.
12. Morrow M, et al. Reducing Overtreatment in Breast Cancer: The Role of Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2020; 38(17):1862-1871.
13. Caudle AS, et al. American College of Radiology Imaging Network 6682: The NORA Trial. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02806092. 2016.
14. Marinovich ML, Sardanelli F, Ciatto S, Mamounas E, Brennan M, Macaskill P, Irwig L, Von Minckwitz G, Houssami N. "Meta-analysis of diffusion-weighted MRI for detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy." Journal of the National Cancer Institute. 2016 Mar 4;108(8):djw148.
15. Choi J, Kim SG, Song SY, Kim JY, Moon WK. "Functional and molecular image-guided radiation therapy for breast cancer: a review." Biomedical Engineering Letters. 2018 Dec 4;8(1):1-13.
16. Li H, Zhu Y, Burnside ES, Drukker K, Hoadley KA, Fan C, Conzen SD, Whitman GJ, Sutton EJ, Net JM, Ganott M, Huang EP, Morris EA, Perou CM, Ji Y, Giger ML. "MRI radiomics analysis can help predict pathological complete response in breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy." European Journal of Radiology. 2019 Jul;116:98-105.
17. Pilewskie M, Stempel M, Rosenfeld H, Eaton A, Mamtani A, Gemignani ML, Wright J, Olcese C, Seidman AD, Morrow M. "Multi-site breast biopsies: A new tool for neoadjuvant clinical trials." Cancer Medicine. 2020 Jan;9(2):729-736.
18. Bevilacqua JL, Bloch BN, Smith BL, Nunes LW, Brachtel EF, Morris EA. "Multisite needle biopsy for molecular characterization of breast cancer heterogeneity to monitor response to neoadjuvant therapy." Annals of Surgical Oncology. 2018 Nov;25(12):3532-3539.
19. Garrigou S, Perkins G, Garlan F, Normand C, Didelot A, Le Corre D, Peyvandi S, Mulot C, Niarra R, Aissat N, Bougrin K, Ghiringhelli F, Hebbar M, Prim N, Ravel P, Robe C, Rozet F, Taly V, Tzanis D, Thierry AR. "Molecular detection of circulating tumour DNA predicts pathological response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients (TRIGGER study)." European Journal of Cancer. 2020 Mar;127:54-63.
20. Garrigou S, Perkins G, Normand C, Didelot A, Le Corre D, Peyvandi S, Mulot C, Niarra R, Aissat N, Bougrin K, Ghiringhelli F, Hebbar M, Prim N, Ravel P, Robe C, Rozet F, Taly V, Thierry AR. "Circulating tumour DNA changes predict early metastatic relapse after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients." European Journal of Cancer. 2021 Feb;144:123-131.
21. Tudoran O, Soritau O, Balacescu L, Pop L, Meurice G, Chaumet-Riffaud P, Sarafan-Vasseur N, Chis V, Muresan MS, Berindan-Neagoe I, Pinguet F. "Predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Combined PET imaging biomarkers outperform MR imaging biomarkers and genomic signatures." Radiology. 2021 Mar;298(3):622-632.
苏公网安备32059002004080号
