广东省人民医院/广东省肺癌研究所肺内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会委员
师从吴一龙教授，擅长肺癌多学科综合治疗；专攻肺癌中枢转移尤其是脑膜转移的诊疗；
第一或通讯作者发表SCI 10余篇，包括：Annals of Oncology（IF=51.76）、 Journal of Thoracic Oncology（IF=20.12，3篇）、 JAMA Network Open（IF=13.35）、Clinical Cancer Research（IF=13.8）、 European Journal of Cancer（IF= 10.00）及BMC Medicine（IF=11.15）等；
主持国家自然科学基金青年基金、广东省自然基金面上项目、CTONG英才计划、广东省人民医院“双青人才”计划等；
获得人民网金山茶花奖“人民好医生杰出贡献专家”、广东省医学科技奖一等奖（R2）、世界肺癌大会International Mentorship Award 及Developing Nation Education Award、ESMO 旅程奖学金、APLCC 最佳论文奖等。
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，脑转移性肿瘤是晚期肺癌的严重事件，包括脑实质转移和脑膜转移。20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型；10%-15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移，且EGFR突变的肺癌患者脑转移及脑膜转移发生率更高[1-3]。
AZD3759(Zorifertinib,佐利替尼)是专为克服血脑屏障而研发用于NSCLC伴有中枢转移的口服、可逆转的EGFR-TKI，在临床前期研究数据中，在15mg/kg组AZD3759具备100%的血脑屏障通透率，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相一致的药物浓度,远高于其他EGFR-TKIs[4]。
在BLOOM研究中，AZD3759呈现出对肺癌中枢转移包括脑转移及脑膜转移的疗效：未经治疗的且可评价疗效的受试者中颅内客观缓解率（ORR）可达83%，颅外ORR 72%；而在既往EGFR-TKI耐药后的脑膜转移受试者中，ORR可达到28%，疾病控制率（DCR）可达到78%[5]。2023 ASCO及ELCC公布的EVEREST研究和CTONG1702研究公布了其在一线治疗肺癌中枢转移的II期及III期数据。
1、CTONG1702研究-AZD3759初现疗效
CTONG1702研究是一项前瞻性、伞式试验[6]，在该研究的第8队列评估了AZD3759用于初治EGFR突变NSCLC伴脑转移或脑膜转移的疗效和安全性。主要终点是ORR，共纳入30例受试者，各15例受试者接受200mg和300mg AZD3759。2023 ELCC公布的数据提示，研究达到主要终点，ORR为70%（21/30），200mg组和300mg组受试者的ORR分别为80%（12/30）和60%（9/30）（表1）。整体人群的中位无进展生存期(PFS)为12.9个月，与300mg组相比，200mg组的获益似乎更优（图1）。其中16例耐药后的受试者进行了肿瘤组织或液体活检并进一步行二代测序，发现10例（62.5%）受试者出现获得性EGFR T790M突变，其中13例受试者二线接受奥希替尼治疗并获益。安全性分析中：21例（70%）受试者发生了≥3级的治疗相关不良事件，其中200mg组和300mg组发生率分别为60.0%和86.7%。最常见不良事件为皮疹和腹泻。
CTONG1702研究提示，AZD3759在CNS转移NSCLC受试者的具有好的疗效，且200mg BID的剂量，具有更好的疗效和较低的毒性；而临床医师关注的耐药机制最常见的是EGFR T790M，AZD3759进展后受试者仍有希望接受奥希替尼治疗。更多的证据进一步研读EVEREST研究。
表1：CTONG1702研究AZD3759组的疗效分析(2023 ELCC)
图1：CTONG1702研究AZD3759组的PFS分析(2023 ELCC)
2、EVEREST研究奠定了AZD3759（Zorifertinib）在NSCLC伴中枢转移的江湖地位
EVEREST研究是一项随机、对照、开放标签的国际多中心3 期研究，旨在对比一线 Zorifertinib(AZD3759)与吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR敏感突变NSCLC伴中枢神经系统转移受试者的疗效，主要成果在2023 ASCO首次公布。共有439名受试者以1:1的比例随机到Zorifertinib (200 mg，BID)组或对照组（吉非替尼250 mg/厄洛替尼150 mg QD)。
该研究达到主要研究终点。
1）Zorifertinib的全身抗肿瘤效果分析
由盲态独立中心（BICR）采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估，Zorifertinib组的中位PFS显著优于对照组：9.6个月（95% CI：8.2-9.7）vs.6.9个月（95% CI：6.3-8.0），疾病进展或死亡风险降低28%（HR 0.719，95% CI：0.580-0.893；P=0.0024）（图2）。BICR评估的ORR，佐利替尼组为68.6%，远高于对照组的58.4%；佐利替尼组的中位缓解持续时间（DoR）有延长的趋势（8.2个月 vs. 6.8个月；P=0.0997）（图3）。总生存期数据尚不成熟。
图2：EVEREST研究的两组PFS分析(2023 ASCO)
图3：EVEREST研究的两组的ORR及DoR分析(2023 ASCO)
2）Zorifertinib控制颅内病灶的分析：
由BICR采RECIST 1.1评估，Zorifertinib组的颅内PFS（iPFS）远优于对照组：15.2个月（95% CI：12.5-19.4）vs.8.3个月（95% CI：8.0-9.6），疾病进展或死亡风险降低53%（HR:0.467，95% CI： 0.352-0.619；P<0.0001）；且研究者采用神经肿瘤-脑转移缓解评估标准（RANO-BM），Zorifertinib组的iPFS仍优于对照组：17.9个月（95% CI：15.2-22.1）vs.11.1个月（95% CI：9.8-13.8）（P=0.0018）（图4）。BICR评估的颅内ORR（iORR），佐利替尼组为75.0%，高于对照组的64.2%；而佐利替尼组的颅内DoR显著延长（12.4个月 vs.7.0个月；P=0.0009）（图5）。
耐药机制分析中，EGFR T790M突变是最常见的耐药突变，Zorifertinib组和对照组的发生率分别为33.3%和12%；提示在研究中有1/3受试者可有机会接受三代EGFR-TKI的治疗。
图4：EVEREST研究的颅内主要终点PFS分析(2023 ASCO)
图5：EVEREST研究的两组颅内ORR及DoR分析(2023 ASCO)
3）安全性分析
未发现新的不良反应信号。两组间任意级别治疗相关不良反应（TRAEs）发生率相似（97.7% vs 94%）；3级以上TRAEs发生率分别为65.9%（试验组）和18.3%（对照组）。TRAEs主要包括皮肤和皮下组织不良反应、胃肠道反应和肝功能异常，其中皮疹（55.9% vs 13.6%）和腹泻（63.6% vs 13.2%）的发生率在Zorifertinib组更高，没有CNS相关的安全性信号（图6）。佐利替尼组发生剂量降低或暂停用药的受试者比例较高，最终导致研究治疗终止的TRAE发生率为5.9%。
图6：EVEREST研究的两组安全性分析(2023 ASCO)
综上，EVEREST研究提示，与一代EGFR-TKIs相比，Zorifertinib用于伴中枢转移的EGFR敏感突变NSCLC一线治疗显示出优越的全身和颅内抗肿瘤疗效，显著延长全身PFS及iPFS，且不良反应可控；提供了一种新的、经过充分验证的一线治疗选择。
3、评论：
肺癌中枢转移一直是棘手的临床挑战，严重影响了患者的生存期和生活质量，而其更常见于EGFR突变患者。系列研究包括BLOOM研究、CTONG1702及EVEREST研究均证实了Zorifertinib在肺癌中枢转移的良好疗效，特别是EVEREST研究填补了EGFR敏感突变NSCLC中枢神经系统转移精准靶向治疗领域的空白，全身PFS及iPFS均显著延长，且iPFS比全身PFS的数值更长，说明其优势是对颅内病灶控制更强，为中枢转移的患者带来了更多新的希望。
目前EGFR突变的NSCLC已实现三代同堂，从最初的一代EGFR-TKI，到目前正在临床试验的第四代EGFR-TKI，精准靶向药更新迭代彻底改变了EGFR突变NSCLC的治疗模式。而第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼[7]、伏美替尼[8]、阿美替尼[9]等均证实其在一线的重要地位，一线三代EGFR-TKI治疗已成为各大指南的优先推荐，其对中枢神经系统病变也有明确疗效[10-12]。Zorifertinib如何在EGFR-TKI三代同堂的局面中凸显优势，首先是其对颅内病灶的有效率高且持续缓解时间长，二是其最常见的耐药机制仍为EGFR T790M，即仍有很大机会接受到三代EGFR-TKI的机会[13]，三是期待EVEREST研究的总生存期的数据。同时，我们注意到无论BLOOM研究、CTONG1702及EVEREST研究入组的脑膜转移的受试者比例相对少，而脑膜转移更为棘手[14]，特别是EGFR-TKI耐药后的脑膜转移目前仍是临床一大难题[15]。本课题组前期基于脑脊液独特基因谱[16, 17]，对肺癌中枢转移包括脑膜转移进行系列研究[18, 19]，期待能真正实现基因指导下的个体化精准治疗[20]，期待未来有更多创新药物的问世，促进提高EGFR突变的NSCLC中枢转移患者的疗效，以进一步改善这类患者的生存期和生活质量。
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