中国人民解放军总医院 肿瘤内科
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会青年委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会青年委员
任Technology in Cancer Research & Treatment 、Cancer Pathogenesis and Therapy、Current Drug Targets 编委/审稿人
主要从事胸部肿瘤的内科综合治疗和临床转化研究，至今已发表学术论文27篇，其中中文核心16篇，SCI论文11篇，累计影响因子50+，包括：npj precision oncology、Lung Caner、BMC Cancer、Ther Adv Med Oncol、Technol Cancer Res T、Bmc Pulm Med等杂志。相关研究多次在ASCO、ESMO、CSCO、KSMO（韩国临床肿瘤学会年会）、全国胃癌学术会议（CGCC）、中国肿瘤学大会（CCO）进行壁报展示和交流。
2022年1月国际顶级肿瘤学刊物《Cancer Discovery》发表了最新版《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》（癌症的标志：新的视野）综述[1]，文中列举了十四项恶性肿瘤特征，第三次诠释了恶性肿瘤的发生、发展和转移机制，同时对于应对和治疗策略也进行了详细地总结。早在2011年发表的《Hallmarks of cancer: the next generation》（新一代癌症的特征）[2]，文中就对肿瘤如何逃避免疫清除（immune destruction）有了详细的描述，这一特点还被定义为肿瘤的新兴特征（emerging hallmarks）。在应对策略上，该综述明确了对于肿瘤免疫逃逸的策略，包括但不限于免疫检查点抑制剂(ICI)，有关详细的内容，请参见图1。
图1 癌症的特征及其应对策略
（来源：doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059）
目前，多种因素参与和调节肿瘤免疫的动态过程和免疫检查点阻断，包括但不限于宿主的内在因素（肿瘤和其自身的肿瘤微环境、宿主基因组学和表观基因组学、系统性免疫等）和宿主的外在因素（环境暴露、社会心里因素、生活方式和微生物因素等）。这些因素纷繁复杂地交织在一起，多重影响甚至是直接改变肿瘤免疫治疗的效果从而引发免疫耐药[3]。一方面，我们积极探索能够联合免疫治疗的手段，希望做到强强联合，突破免疫治疗的瓶颈。另一方面，我们又再积极探索能够避免免疫治疗耐药和尽可能延长免疫治疗的策略和方法。而探索联合免疫治疗的手段和克服免疫治疗耐药的策略，一直是免疫治疗未来探索的方向。目前基于不同的理论研究基础，探讨常见的免疫联合治疗模式，寻找免疫治疗的好搭档已经有了初步成效。探索PD1/PD-L1抑制剂的常见搭配包括但不限于：化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、共刺激分子检查点激动剂、联合其他免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和过继T细胞疗法等，详情参见图2 [4-8]。特别是以PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的“O+Y”[9]或STRIDE组合疗法[10]的双免疫治疗模式，不仅打破了恶性胸膜间皮瘤难以长期生存的魔咒，而且是目前唯一获得OS阳性结果的双免疫疗法的大型临床三期研究。
综上所述，本文将结合PD1/PD-L1抑制剂的新搭档—免疫检查点抑制剂细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)单抗在晚期实体肿瘤治疗的临床应用进展进行综述，并对其未来发展进行展望。
图2 免疫联合治疗的搭档
Selected combination partners for immunotherapy
（来源：doi: doi: 10.1016/S0140-6736(20)32598-8）
1.肿瘤免疫治疗
1.1概述
肿瘤的发生与发展、侵袭与转移既离不开肿瘤微环境（tumor microenvironment）的支持，也离不开肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIM）帮助其逃避免疫清除[11]。肿瘤与机体免疫系统相互作用的过程中，肿瘤免疫循环（tumor immune circulation）是一个在肿瘤免疫监视中发挥作用的连续过程[4]。机体免疫系统限制或促进肿瘤发生发展的过程称为肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting），该过程主要包括：免疫清除（elimination）、免疫平衡(equilibrium)和免疫逃逸(escape)[12-14]。
抗肿瘤免疫效应是由于免疫共激活和免疫共抑制通路在肿瘤微环境中互相达到平衡而控制的[15]，而T细胞是其作用的关键，主要在免疫清除阶段发挥抗肿瘤效应。T细胞表面的共刺激受体依据产生的效应不同，可分为：免疫共激活受体 (如CD28、ICOS) 和免疫共抑制受体(如CTLA-4、PD-1)两大类。理论上通过阻断抑制性通路或增强共激活通路来调节细胞毒性T细胞并增强抗肿瘤免疫反应。在抗肿瘤过程中，初始T 细胞的活化依赖于细胞因子和双信号通路的作用，产生T细胞对抗原识别的第一刺激信号：TCR抗原肽-MHC复合物，即T 细胞受体(TCR/CD3) 和主要组织相容性复合体(MHC)复合物。该复合物表达于抗原提呈细胞(antigen presenting cells, APC)表面的配体B7-1(CD80)或B7-2(CD86)，与T细胞表面的共刺激受体结合，形成第二刺激信号。而第二刺激信号决定了 T 细胞最终是被抗原激活，还是被抑制转化为无反应的细胞或凋亡。此后T细胞历经信号转导、基因转录激活、分泌细胞因子、形成免疫记忆等和激活有关的事件[16-17]。
肿瘤免疫治疗（tumor immunotherapy）是目前肿瘤治疗中取得的最重要进步之一。近年来，随着对T细胞活化、抑制及免疫稳态分子机制、肿瘤微环境、肿瘤免疫微环境等进一步的认识，肿瘤免疫治疗取得了一定进展。其中，针对CTLA-4和程序性死亡受体 1 (PD-1)及配体（PD-L1）信号通路的特异性免疫检查点抑制剂在肿瘤的临床应用中取得了一定效果。
1.2免疫检查点
免疫检查点（immune checkpoint）是自身维持免疫稳态和预防自身免疫的重要免疫调节因子。活化和抑制性通路对于维持自身的免疫自我耐受和调节免疫应答类型、强度、频率和持续时间非常重要，宿主对肿瘤的免疫反应是二者相互作用结果[18-19]。正常情况下，免疫检查点允许机体免疫系统对于应激、感染、恶性肿瘤等做出必要的应答，同时保护正常机体组织免受伤害。肿瘤细胞会使其中部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，从而利于肿瘤生长和增殖。
随着对免疫检查点认识的逐步深入，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂广泛用于肿瘤临床治疗。此类药物还包括了CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab、Tremelimumab）、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）抗体[20]（如Relatlimab）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）[21]全人源化单克隆抗体（如Tiragolumab）等，这些药物的研发大大拓展了免疫治疗药物的阵容和数量。
1.3免疫检查点CTLA-4的作用机制
CTLA-4（CD152）与CD28同源，其表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞表面，配体主要表达于淋巴结和脾脏APC 表面的B7分子。CTLA-4分子的胞质区有免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM)。与配体结合后，其酪氨酸残基被磷酸化，可募集蛋白质酪氨酸磷酸酶。磷酸酶通过对T细胞活化途径中一些重要信号分子的去磷酸化作用，从而抑制T细胞活化信号的转导功能。CTLA-4能够以高于CD28分子10-20倍的亲和力与配体B7-1/2结合，能够于T细胞活化的起始阶段就发挥负向调控作用[22]。因此，CTLA-4与B7竞争性的结合能够阻止CD28与B7结合产生的共激活信号通路，并决定T细胞是否被激活还是抑制[23]。
CTLA-4分子在T细胞的分布主要受T细胞激活信号的调节。初始T细胞CTLA-4位于胞质内，当CD28与B7结合产生刺激性信号后，CTLA-4可通过胞外分泌的方式高表达于T细胞表面。TCR信号通路的激活正反馈CTLA-4使其向细胞表面迁移，此后细胞表面的CTLA-4与B7分子结合，抑制白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）的分泌及细胞周期，T细胞的激活通路即被阻断[24-26]。此外，CTLA-4在免疫系统的其他方面也发挥重要作用：①调节性T细胞 (regulatory T cell, Treg) 结构性地表达CTLA-4，能抑制效应T细胞的功能，调节外周免疫耐受[27]。②Treg可通过CTLA-4下调APC表面CD80/CD86蛋白水平，从而抑制CD28共刺激信号通路[28]。
综上所述，CTLA-4抑制剂主要是通过：①在淋巴结中扩大T细胞库，增加了T细胞的数目及多样性[29-30]。同时，通过阻止Treg细胞对CD80/86的反式内吞作用，解除其对T细胞的活化抑制作用[30-31]。②在肿瘤微环境中，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）耗竭Treg，从而增加CD4+和CD8+T细胞在肿瘤组织内的浸润[32-34]，同时使记忆T细胞克隆性增加[35-37]。
1.4双免疫检查点的联合作用机制
既往研究显示，无论是PD-1/L1还是CTLA-4免疫单药治疗的反应率较低，前者为20-30%，后者仅为10%左右[29,38]。通过联合阻断的方法，使得CTLA-4与PD-1/L1的叠加效应可能会超过分别单独阻断时效应的总和[29]，主要机制可能是通过[29,37,39]：①克服CTLA-4阻断相关的PD-1上调，限制T细胞的进一步增殖。双免疫疗法可以限制表达PD-1的T细胞比例及耗竭型比例；②双免疫疗法可能会在不同的时间点作用于同一T细胞，允许在更长的时间范围内持续共刺激；③PD-1/PD-L1主要调控肿瘤微环境中的效应T细胞活性，而CTLA-4则主要针对于T细胞的活化有较为全面的调节作用。双免疫疗法的联合可以增加CD8+T细胞和CD4+T细胞对肿瘤的浸润，从而提高肿瘤组织中CD4+效应T细胞与Treg细胞比率以及CD8+T细胞与调节T细胞的比值，并与抗肿瘤的作用效果成一定的正相关；④双免疫疗法可同时作用于同一T细胞的启动位置（淋巴结）或肿瘤微环境，对共刺激的增强可能会超出单药治疗的水平，从而进一步促进T细胞活化。由于CTLA-4和PD-1细胞内信号传导会汇聚在PI3K/AKT/mTOR通路上，这种反应可能通过同时双免疫检查点阻断而逐渐放大。
2.免疫检查点抑制剂CTLA-4的临床应用
2011年3月，美国食品药品监督管理局 (FDA)批准了世界上第一个肿瘤免疫检查点抑制剂 ，也是第一个CTLA-4抑制剂Ipilimumab（伊匹木单抗，商品名：Yervoy®，逸沃®），其是由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）研发的一种抗CTLA-4全人源单克隆抗体，是第一个用于肿瘤治疗的免疫检查点药物，也是第一个被证实可以延长晚期黑色素瘤患者总生存期 (OS) 的药物[40]。但该类型的药物与明星靶点PD-1/PD-L1药物不同，该类型的药物研究起步与临床应用早，但研发药物数量少且多为联合用药，截止目前也只有该药物获批上市。
2.1 CTLA-4免疫单药治疗方面
①MDX010-20研究[40]探索了 Ipilimumab联合黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。随访20个月后，主要研究终点联合组的mOS为10.0个月，而对照组为6.4个月。伊匹木单抗联合组和单药组的生存获益均显著优于对照组并具有统计学差异。这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此2011年5月获得FDA批准上市。
②III期CA184-029（EORTC 18071）[41]是Ipilimumab对照安慰剂用于Ⅲ期黑色素瘤术后患者辅助治疗的临床研究。结果显示Ipilimumab可降低28%的死亡风险，5年生存率为65.4%对比安慰剂54.4%。中位随访6.9年，Ipilimumab辅助治疗Ⅲ期黑色素瘤的各项生存获益仍持续存在，且各亚组的长期获益一致。基于上述研究结果，FDA于2015年10月获批单药用于病理显示累及局部淋巴结且包括淋巴结在内完全切除的⽪肤⿊素瘤的术后辅助治疗。
2.2“O+Y”双免疫联合治疗
2.2.1一线治疗方面
①黑色素瘤：CheckMate-069 (NCT01927419)[42]是一项随机双盲的 II 期临床研究。在140例既往未接受治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者（包括 BRAF 野生型和 BRAF V600 突变型），评估“O+Y”组合疗法相对于Ipilimumab疗法用于一线治疗的疗效和安全性。主要研究终点是BRAF 野生型患者的客观缓解率(ORR)。次要终点包括 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者的ORR及安全性。针对 BRAF 野生型，“O+Y”组合与Ipilimumab相比取得了具有统计学差异的客观缓解获益（ORR =61% vs 11%），同时联合组有 22%的患者实现完全缓解，而Ipilimumab为 0%。BRAF 突变型患者，“O+Y”组合中位无进展生存期（mPFS）显著延长（8.5个月 vs. 2.7个月）。联合和单药组2年OS率分别为63.8%和53.6%。 “O+Y”组合疗法于2015年9月被FDA获批用于不可切除或转移性⿊⾊素瘤（BRAF野⽣型）。
CheckMate-067 (NCT01844505)[43]是在先前未经治疗不可切除的黑色素瘤患者中开展的研究，945名患者按 1:1:1 随机分配接受双药联合治疗后，接受 Nivolumab或Ipilimumab 维持治疗。最短随访时间77个月的结果显示含Nivolumab方案的PFS和OS都优于Ipilimumab组。联合组、Nivolumab组和Ipilimumab组的中位研究者评估PFS分别是11.5个月，6.9个月和2.9个月，6.5年PFS率分别是34%，29%和7%，mOS分别是72.1个月，36.9个月和19.9个月，6.5年OS率分别是49%，42%和23%。长期生存分析持续表明和Ipilimumab相比，Nivolumab+Ipilimumab显著改善OS，这是目前Ⅲ期研究报道的最长OS结果，也是黑色素瘤治疗史上的巨大进展。基于上述结果，“O+Y”组合疗法于2016年1月FDA获批用于不可切除或转移性⿊⾊素瘤（不论BRAF状态）。
②肾细胞癌 (renal cell carcinoma，RCC)方面，CheckMate-214（NCT02231749）[44]是随机、开放的III期研究，评估Nivolumab联合Ipilimumab方案对比舒尼替尼（Sunitinib）用于初治晚期或转移性RCC。联合组接受Nivolumab+Ipilimumab 4个周期后序贯Nivolumab。主要研究终点为中-高风险人群（约占患者的75%）的OS、PFS和ORR。“O+Y”组合疗法使中-高风险患者的OS从26.6个月延长至47个月，死亡风险下降34%。PFS从8.3个月延长至12个月，进展或死亡风险降低24%。基于上述研究结果，“O+Y”组合疗法于2018年4月获FDA批准。
③非小细胞肺癌(NSCLC)方面
CheckMate-227 (NCT02477826)研究评估了Nivolumab单药或双免疫疗法或Nivolumab联合铂类对比含铂双药治疗EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC[45]。研究分为2部分，其中1A部分是评估双免疫疗法和Nivolumab单药与含铂双药化疗在PD-L1≥1%的1198例患者疗效，2A部分是评估上述三种方案在在PD-L1＜1%的550例患者中的效果。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布了中位随访54.8个月的结果，详见表1[46]。
表1 CheckMate-227研究第一部分随访结果统计
双免疫探索不曾止步。2023年欧洲肺癌大会（European lung cancer congress，ELCC）公布了POSEIDON (NCT03164616)研究的事后探索结果。该研究[47]是一项随机、多中心、开放标签的临床Ⅲ期研究，针对未接受过系统治疗且EGFR和ALK野生型转移性的 NSCLC 患者。他们被随机分配到三个治疗组：⑴含铂双药化疗联合PD-L1抑制剂Durvalizumab和CTLA-4抑制剂Tremelimumab 4个周期后，继续单药化疗联合Durvalizumab维持治疗，只在第16周期时候再接受一次Tremelimumab治疗；⑵含铂双药化疗联合Durvalizumab 4个周期治疗后，继续单药化疗联合Durvalizumab维持治疗；⑶以铂类为基础的化疗 6 周期，然后进行维持化疗。结果显示三药组、双药组和单独化疗组的中位DOR分别为9.5个月（95% CI: 7.2-NE）、7.0个月（95% CI: 5.7-9.9）和5.1个月（95% CI: 4.4-6.0）；1年时仍有缓解的患者百分比分别为49.7%（95% CI: 40.4%-58.4%）、38.9%（95% CI: 30.1%-47.6%）和21.4%（95% CI: 12.7%-31.6%）。在目前的分析中，Durvalizumab是否加用Tremelimumab似乎并没有减少患者接受化疗周期的数量。值得注意的是在携带STK11、KEAP1和KRAS突变的患者接受三联组治疗，从第2周期后SD改善至第4周期后PR的患者分别占29.4%（n=5/17）、36.4%（n=4/11）和41.9%（n=13/31）。在度伐利尤单抗+化疗组中，携带STK11、KEAP1和KRAS 突变人群从第2周期后SD到第4周期后PR的转变率分别为15.4%（n=2/13）、28.6%（n=4/14）和27.3%（n=9/33）；而单纯化疗组分别为12.5%（2/16）、0%（0/5）和7.7%（2/26）。由于本试验的样本量小且置信区间重叠，因此研究者无法得出明确结论。但是这项探索性分析证明，联合方案使通常预后不佳和对治疗的反应不佳的患者群体也能够得到OS的获益趋势。基于此项的研究结果，含铂双药化疗联合二者的方案已被FDA批准。
④CheckMate-9LA(NCT03215706)研究[48]旨在评估双免疫疗法联合2周期化疗对比单纯化疗对于EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC的疗效。截至2021年2月所有患者均至少随访24.4个月，双免联合化疗组与单独化疗的mOS分别为15.8个月和11.0个月；2年OS率分别为38%和26%，mPFS为6.7个月和5.3个月，中位持续缓解时间 (DOR)分别为13.0个月和5.6个月，双免疫联合治疗在所有关键患者亚组（PD-L1表达水平[<1％vs≥1％]，性别和病理类型[鳞癌或非鳞癌]）中均显示临床获益。基于上述两项研究，“O+Y”组合疗法于2021年5月获FDA批准。
⑤恶性胸膜间皮瘤（MPM）方面，CheckMate-743 (NCT02899299)[9]研究是首个且唯一证明一线双免疫治疗能够改善MPM患者生存获益的Ⅲ期临床研究，并打破了MPM 15年没有新药的僵局。该研究605例患者随机分配至接受2年的“O+Y”双免疫治疗和对照组培美曲塞联合铂类药物治疗。结果表明，与化疗组相比“O+Y”组的mOS显著延长（18.1个月vs 14.1个月）。“O+Y”组的2年生存率为41%对比27%。随访35.5个月即患者停药1年后，3年OS率是化疗组的1.5倍(23.2% vs. 15.4%)，死亡风险降低了27%(HR=0.73)。证明了以双免疫治疗为核心的一线“去化疗”（Chemo-free）方案可以有效延长MPM患者的生存，该疗法已于2020年10月获FDA批准。
⑥HIMALAYA（NCT03298451）研究[10]是晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）一线双免疫疗法中唯一获得OS阳性结果的大型III期临床研究。1324例患者随机分组分别接受Durvalizumab单药、STRIDE组合疗法（Durvalizumab 1500mg每4周1次治疗使用的基础上联合tremelimumab 300mg一次，即“D+T”组合，[雷管方案]）和索拉非尼（Sorafenib）。研究的主要终点是STRIDE疗法对比索拉非尼的OS，二者的mPFS分别为16.4个月和13.8个月，ORR为20.1% 和5.1%，三年生存率分别为30.7%和20.2%。在2023年度世界胃肠道肿瘤大会（World Congress on Gastrointestinal Cancer, WCGIC）上，该研究公布了最新的研究随访结果，STRIDE方案组4年OS率达到了前所未有的25.2%，较索拉非尼组提高了67%（25.2% vs 15.1%）；在疾病控制的患者中，STRIDE方案组的4年OS率为36.2%较索拉非尼组提高了78%（36.2% vs 20.3%）。以CTLA-4做引子的独特设计的雷管方案，开启了晚期HCC双免疫一线治疗的新时代。
2.2.2二线及后线治疗方面
①CheckMate-142 (NCT02060188)研究[49]是入组曾接受过氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗，且为高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（microsatellite instability high, MSI-H/deficient mismatch repair, dMMR）的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者。入组患者接受“O+Y”组合疗法4周期治疗后序贯nivolumab直至疾病进展或不耐受。截至2017年7月，119例患者中BRAF和KRAS突变分别占24%和37%。独立评审委员会(independent review committee，IRC)评估的ORR为49%，其中CR和PR率分别为4%和45%。基于上述结果，双免疫疗法于2018年7月获FDA批准。
②CheckMate-040(NCT01658878) [50]成就了HCC免疫治疗的典范，其是一项1/2期、多队列研究，其中队列1和队列2是Nivolumab的剂量爬坡与扩展试验， 2017年9月FDA获批其用于晚期肝癌的二线治疗。随后2019年ASCO会议上公布了队列4探索性评估了双免疫方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性。总人群中患者的ORR为31%，mDOR为17.5个月，疾病控制率(DCR) 为49%。基于上述研究结果，双免疫疗法于2020年3⽉获FDA批准。
③我国自主研发的卡度尼利单抗（Candonilimab）[51]是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。其单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示ORR为33.0%，6个月和12个月 DOR率分别为77.6%和52.9%。mPFS为3.75个月，mOS为17.51个月。安全性方面上，3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为27.0%。2022年6月已获中国国家药品家督管理局（NMPA）附条件上市。
表2 免疫检查点抑制剂CTLA-4及其组合疗法获FDA/NMPA批准的适应症一览
*以上统计数据截止2023年8月，儿童指12岁及以上，表格中没有特殊标注的药物均指Ipilimumab。
3.生物标记物（Biomarker）预测与疗效评价
正如靶向药物那样，我们寄希望于通过可靠地生物表物，筛选出免疫治疗的优势人群或能较为精准的预测免疫治疗疗效。目前，双免疫疗法的生物标记物预测并没有统一的定义和标准，以PD-L1表达水平、微卫星(microsatellite, MS)及错配修复（mismatch repair，MMR）状态、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）为代表的传统生物标记物预测有一定的局限性[52-55]。
疗效评价方面，既往实体瘤反应评价标准(RECIST)对于免疫治疗的疗效评价会存在一定误判、低估的可能，也有一定的局限性，且对免疫治疗的超进展（hyperprogression）、假性进展（pseudo-progression）等现象难以通过该标准进行充分的评估[56-57]。无论是免疫单药还是双免疫疗法，免疫治疗疗效评估标准(irRECTST)已成为目前评价治疗效果的优选标准[58]。
4.不足与展望
4.1免疫单药的效力不足问题
在肿瘤的发生发展过程中，会有多种因素参与调节肿瘤免疫的动态过程和免疫检查点阻断。内在因素包括但不限于肿瘤和肿瘤微环境、宿主基因组学和表观基因组学、系统性免疫、微生物组等，而外在因素包括但不限于环境暴露、社会心理因素、生活方式、微生物因素等[3]。目前，在肿瘤免疫治疗的应答过程中，这些因素对个体和整体具有何种意义，我们仍然知之甚少。免疫单药的治疗整体反应率较低，理论上双免疫疗法具有协同增效作用。特别是HIMALAYA研究[10]中首次将单次高剂量的CTLA-4抑制剂与PD-L1单抗联用（STRIDE法），类似引爆免疫治疗的雷管与炸药包，高效地刺激T细胞克隆并解除其本身的免疫抑制状态，有助于增强患者自身免疫系统对肿瘤细胞产生反应，促使效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。
Tremelimumab在不同瘤种的尝试均折戟：III期NEPTUNE(NCT02542293)研究[59]显示Tremelimumab联合Durvalizumab一线治疗IV期NSCLC相比含铂标准化疗未能改善患者OS。II期MYSTIC研究[60]显示无论是PD-L1抑制剂Durvalumab单药还是联合Tremelimumab均未能显著提高IV期NSCLC患者的OS，III期针对膀胱癌的DANUBE研究[61]也以失败而告终。
目前，已被FDA获批的CTLA-4抑制剂仅有Ipilimumab和Tremelimumab两款药物。除外Ipilimumab仅在黑色素瘤的特定情况下获批单药治疗，其余均为联合用药的形式应用。药物种类少、适应症范围窄、最佳剂量和使用策略仍在进一步的探索之中，是目前所遇到的问题。截至目前，在美国Clinical Trails网站登记注册的CTLA-4临床试验共238项，其中正在开展的有119项。中国临床试验注册中心（China Clinical Trail Registry）注册开展的CTLA-4临床试验均为联合治疗但数量不多。此外，现有的联合治疗组合方法虽然有不同组合的尝试和探索，但疗效有限。
此外，并不是简单的双免疫疗法就一定有效。对于NSCLC而言，KEYNOTE-598 (NCT03302234)研究[62]显示Pembrolizumba联合Ipilimumab（“K+Y”）一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者，无论是OS还是PFS均无优势且不良反应高达76.2%，3级及以上为35.1%，停药率为25.2%。该研究不仅再证实了Pembrolizumba单药在特定人群中的实力，也让我们意识到PD-1/L1+CTLA-4的组合不是简单的搭配效果就一定好。而在晚期HCC的治疗中，双免疫疗法的成功让我们再次对其疗效再次刮目相看。
双免疫疗法的多次折戟与成功，我们不禁要问组合疗法到底是锦上添花还是画蛇添足？KEYNOTE-598研究[62]“K+Y”组合败北，CheckMate-227研究[46](详见表2)，“O+Y”组合虽然该研究显著提高了晚期NSCLC患者的整体CR率和OS，但当我们细分人群时会发现对于PD-L1高表达的患者（PD-L1≥1%或PD-L1≥50%），在一线治疗的选择上可能并不一定是联合越多效果越好。至少目前基于KEYNOTE-024研究[63]，Pembrolizumab仍然是高效低毒的优选。
4.2 CTLA-4合适的剂量探索
4.2.1免疫单药方面
在EORTC 18071研究[41]中确立了术后高危黑色素瘤单药Ipilimumab 的10mg/kg用量。随后的E1609研究[64]显示Ipilimumab剂量分别为3mg/kg和10mg/kg时与高剂量干扰素α (HDI)相比，3级及以上的不良反应分别是37%、58%和79%，因不良反应导致的治疗中断率分别是35%、54%和20%。Ipilimumab剂量不仅与不良反应的发生率呈正相关，且10mg/kg 的Ipilimumab毒性更大但疗效并不优于HDI，3mg/kg的用量有利于远期的生存获益。CA184-156[65]和CA184-104[66]研究显示在SCLC和晚期肺鳞癌患者中Ipilimumab（10mg/kg Q4W 4周期后Q12W维持）联合化疗的方式不仅一半的患者未能够坚持完成治疗，3级及以上的不良反应和停药率均处于较高水平，且最终没有OS改善。
4.2.2 双免疫疗法（“O+Y”）方面
Nivolumab联合Ipilimumab的不同剂量的组合方式在CheckMate系列研究中主要有三种（详见表3）。目前对于Ipilimumab在不同瘤种中的使用剂量分别由各自的临床研究所确定，目前无法统一用量，总体趋向于长期低剂量的用法，且双免疫疗法优于免疫单药显示出了一定程度上的协同增效作用。多瘤种研究显示双免疫疗法一旦有效，客观缓解率较长且有更好的缓解程度，且不限于PD-L1的表达情况，即使后期停药也有部分患者有免疫拖尾效应[9,67]。目前双免疫疗法的在多瘤种中的探索仍在继续，CheckMate-649/73L/648/914研究[68-70]均对Ipilimumab改为细水长流的低剂量模式，即1mg/kg Q3W或Q6W。
表3 CheckMate系列研究中双免疫疗法的剂量
4.3不同CTLA-4构型所带来的差异问题
抗体的结合表位（epitope）是影响免疫治疗疗效的重要因素之一。理论上Ipilimumab、Tremelimumab等都能够阻断CTLA-4的结合位点，但结合表位的细微差别也有可能是其对疗效产生显著影响的原因之一[71]。目前，通过借助单克隆抗体技术阻断CTLA-4免疫抑制信号，无法实现对CTLA-4相互接触作用面的完全覆盖。有研究[72-73]通过解析Ipilimumab与CTLA-4复合物结构发现，Ipilimumab的重链可变区（variable region of heavy chain, VH）和轻链可变区（variable region of light chain, VL）均参与了结合CTLA-4前β折叠。对于Ipilimumab和Tremelimumab亲和力比较研究显示，二者在相同的结合表位上以不同的结合模式与CTLA-4结合。对CTLA-4/B7-1复合物与Ipilimumab/CTLA-4复合物的叠加分析表明，Ipilimumab可通过直接占据CTLA-4与B7-1或B7-2结合的位点。相比Tremelimumab，Ipilimumab具有较高的解离率，这个特性很可能会影响其药物代谢动力学[71,74]，继而推测二者之所以有较大临床效果的差异可能是由于两类抗体IgG类型的不同形成（Ipilimumab为IgG1型，Tremelimumab为IgG2型）。
4.4应重视双免疫疗法的不良反应
在早期临床试验，Ipilimumab单药的采用的是高频率、大剂量的策略。特别是CA184-104研究[66]10mg/kg Q3W*4联合化疗的实验组3级及以上的不良反应发生率高达53%，停药率28%，是（化疗）对照组的1倍和4倍。实验组仅有46%的患者能够完成治疗，这其中还包括了部分调整了化疗或Ipilimumab的剂量。Ipilimumab的不良反应发生率与剂量明显相关，最常见的不良反应是腹泻、胃肠道症状、皮肤症状和恶心呕吐。双免疫“O+Y”组合中在部分瘤种中确实起到了强强联合的作用，但是不良反应也有不同程度的叠加。随后的CheckMate系列研究中，对于Ipilimumab采用的是低剂量、长疗程、大间隔的策略（详见表3）。有关CheckMate系列研究中CTLA-4抑制剂单药或联合治疗导致的AE发生率统计详见表4。此外，我们也要认识到并不是双免疫疗法就一定会相比于化疗、靶向治疗带来的毒副反应大。在HIMALAYA研究中[10]，“D+T”组合的3级及以上TRAE发生率仅25.8%，并未增加严重肝毒性和出血风险，而对照组索拉非尼组为36.9%。打破了传统对于双免疫治疗毒性强、反应大和难耐受的刻板印象。该研究独特的剂量方案（STRIDE方法）帮助患者在治疗不良反应最小的前提下获得了较长生存。
5.总结
任何新的治疗手段的出现都需要时间和临床的反复验证与打磨。免疫检查点抑制剂CTLA-4的出现让我们对于治疗免疫治疗的认识更进一步，双免疫治疗的憧憬也并非天马行空，部分成功令人欣振奋。欣喜之余，我们更需要深刻意识到免疫治疗疗效的复杂性、不确定性和风险性，还需要更多更充分的循证医学证据，通过精确的生物标记物筛选出免疫治疗的优势人群，精准的预测免疫治疗疗效和风险。对于不同瘤种、不同患者、不同治疗阶段的免疫检查点药物的使用应在循证医学、国内外相关指南的指导下，因地制宜与因人而异。最后，我们仍需要对双免疫疗法持有审慎的态度。
表4 CheckMate系列研究中CTLA-4抑制剂单药或联合治疗导致的AE发生率统计
Incidence of AE caused by CTLA-4 inhibitor monotherapy or combination therapy in the CheckMate series of studies
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