复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 会员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员·
上海市抗癌协会肿瘤心理学专委会 (筹) 会员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
上海市优秀住院医师
上海市优秀毕业生
从事有关乳腺癌的临床工作及乳腺癌药物治疗耐药机制的基础研究
主持国家自然科学基金青年项目、CSCO朝阳肿瘤研究基金、上海市抗癌协会青年医生“雏鹰”计划等多项课题
至今已发表SCI论文30余篇，20分以上2篇，10分以上1篇。其中第一/通讯作者12篇，包括MolCancer,Nat Commun，TherAdv Med Oncol，Breast Cancer Res Treat等杂志，累计总影响因子87.2。
授权国家专利1项。
转移性乳腺癌系统治疗的格局发生了巨大变化，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）在不同亚型的治疗取得了突破性进展。其中，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）以其卓越的疗效，迅速成为转移性乳腺癌领域里程碑式的药物。
T-DXd通过新型可酶解的连接子连接人源化HER2抗体和拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂[1]。T-DXd中偶联的载荷为拓扑异构酶抑制剂，有较高的抗肿瘤活性，同时避免了与紫杉醇等抗微管类药物的交叉耐药；T-DXd的药物抗体比为8:1，高载药量具有更强的抗肿瘤作用；T-DXd仍具有ADCC效应，增强了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；T-DXd偶联的载药在裂解子裂解后释放，杀灭HER2高表达肿瘤细胞，同时通过跨膜作用，发挥旁观者效应，对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用[2]。DESTINY-Breast03研究证实在接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗进展的HER2 阳性乳腺癌患者中，T-DXd较T-DM1显著延长患者的PFS以及OS时间，为患者带来更多获益[3, 4]。目前，T-DXd在国外批准用于抗HER2治疗的二线治疗。国内用于抗HER2治疗用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。HER2阳性转移性乳腺癌领域已全面进入“T-DXd时代”。
尽管T-DXd在转移性乳腺癌中显示出卓越的疗效，耐药仍不可避免产生。对于HER2阳性的转移性乳腺癌患者，在T-DXd进展后如何进行药物选择，更好地提高患者预后，延长患者生存时间，是当前研究探索的热点问题，但其相关临床数据仍有限。因此，本文对目前已有的研究数据进行汇总以及分析，为临床医生对后续治疗选择以及临床研究设计提供一定的思路和依据。
一、T-DXd进展后小分子酪氨酸激酶抑制剂
患者在经历大分子单抗、ADC药物进展后，具有不同机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）是首先会考虑到的药物。DESTINY-Breast 03研究最新的更新结果中提示T-DXd组进展后，约30% (38/130)患者选择抗HER2 TKI治疗方案，在前线T-DXd达到28.8个月的PFS时间的情况下，患者至下一线治疗进展的PFS仍可达到40.5个月[4]。
HER2CLIMB研究证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（tucatinib+trastuzumab+capecitabine，TTC）在包括T-DM1在内的多线抗HER2治疗进展后的疗效[5, 6]。特别对于活动性以及稳定性脑转移患者，能够降低患者颅内进展风险，显著延长患者生存。鉴于HER2CLIMB研究的结果，目前已有相关真实世界研究对于图卡替尼在T-DXd进展后的疗效进行了探索。在2023年ASCO年会中，一项法国多中心、回顾性研究探索了HER2阳性转移性乳腺癌在T-DXd治疗进展后TTC方案的疗效[7]。该研究收集了来自法国12个中心的101例HER2阳性转移性乳腺癌患者。患者的既往中位治疗4线（2-15），85%的患者在T-DXd治疗后随即接受了TTC方案治疗。81%的患者因疾病进展停用T-DXd，前线T-DXd的中位治疗时间为8.9个月。TTC方案中位PFS时间为4.7个月，中位OS为13.4个月（图1）。T-DXd后立即进行TTC治疗的患者的中位PFS时间为5.0个月，中位OS 为13.4个月。在可评估疗效的87例患者中，2.2%的患者达到完全缓解，30.3%为部分缓解，31.5%为疾病稳定，36.0%为疾病进展。本研究中，39例患者(39%)存在脑转移，脑转移患者中位PFS为5.0个月，无脑转移患者中位PFS为4.4个月。研究初步提示了TTC方案在T-DXd进展后患者中的疗效，且无论是否存在脑转移，其疗效相似。
图1. 图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨在T-DXd经治患者中的PFS及OS（n=101）（摘自Frenel et al. ASCO 2023）
同样在2023年的ASCO中，一项图卡替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的真实世界研究也纳入了T-DXd进展后的患者进行了分析[8]。在对数据库进行检索后，研究将528例接受含图卡替尼方案治疗的患者纳入分析，其中61例(12%)患者在T-DXd治疗后随即接受含图卡替尼的方案治疗，中位线数为4线，36(59%)例存在脑转移。T-DXd治疗后含图卡替尼的方案治疗的患者，其中位至下次治疗时间为7.5个月，中位至治疗停止时间为7.3 个月。研究证实在真实世界中含图卡替尼的治疗方案用于多线治疗进展患者中的疗效与HER2CLIMB中相似，包括在T-DXd治疗后的患者。
国产原研药物吡咯替尼是一种作用于HER1、HER2和HER4的不可逆、泛HER TKI。PHOEBE研究证实了吡咯替尼在曲妥珠单抗联合紫杉醇经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中优于拉帕替尼的疗效[9]，建立了联合卡培他滨用于HER2阳性既往接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的适应症。既往真实世界研究多集中于对曲帕双靶、T-DM1以及其他小分子TKI（拉帕替尼、奈拉替尼）[10-14]，但目前仍未有前瞻或回顾性研究探索T-DXd经治的患者使用吡咯替尼的疗效。在国内患者能够更多使用T-DXd的新背景下，期待后续研究能深入探索含吡咯替尼方案在临床实践环境中在T-DXd进展患者中的疗效，为其在三线治疗的应用提供证据。
此外，奈拉替尼以及拉帕替尼联合卡培他滨在前瞻性III期研究中显示出其在既往紫杉和曲妥珠单抗治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效[15, 16]，但其对T-DXd经治患者是否存在抗肿瘤活性仍需更多研究证实。
二、T-DXd进展后ADC药物
T-Dxd作为一类包含抗HER2单抗的ADC药物，进展后保留抗HER2单抗部分，换用未证实有交叉耐药的其他载荷的ADC药物，也是T-DXd耐药后的治疗思路之一。对于T-DXd治疗后是否影响HER2蛋白表达，有两项研究对其进行了探讨。其中一项为Daisy研究，65%（13/20）的患者在T-DXd进展时出现了疾病进展，但也可看到HER2 3+的患者，出现降低的患者表现为降低至HER2 2+或1+[17]。另一项研究为2023年 ASCO年会的一项报道，研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）及ERBB2 NGS检测的变化情况[18]。T-DXd中位治疗23.5周后显示，32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达(中位IHC 2+)；19例HER2低表达乳腺癌患者中，12例可存在HER2表达，7例IHC 0。对于所有HER2阳性肿瘤患者中，T-DXd治疗后IHC的HER2完全缺失比例为2.3%。该研究表明T-DXd引起的耐药机制并不依赖于抗体靶标，可能存在其他潜在机制。且根据以往曲妥珠单抗的治疗经验，维持抗HER2治疗可为患者带来临床获益并延长了生存期。因此，在T-DXd耐药时保留抗HER2靶标具有一定的理论以及临床意义。
在DESTINY-Breast 03研究中可以看到，对于T-DXd治疗后的方案选择，近50% (64/130)的患者选择T-DM1治疗，占比最高，总体可以观察到40.5个月的PFS2疗效[4]（图2）。此外，在III期的TH3RESA研究中，T-DM1应用于≥2种抗HER2治疗（包括曲妥珠单抗、拉帕替尼）进展后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，对比医生选择的治疗方案，T-DM1显示出PFS（HR=0.528，p<0.0001）以及OS上的获益（HR=0.68，p=0.0007），提示多线治疗后T-DM1较其他抗HER2治疗方案仍具有较好的疗效[19]。因此，T-DM1也是T-DXd经治的HER2阳性患者的可选方案治疗。
图2. DESTINY-Breast 03研究后线治疗方案（摘自Hurvitz et al. Lancet 2023）
除此之外，目前有多个在研的创新性ADC药物有望在T-DXd经治的患者取得一定疗效。SYD985是一款在研HER2靶向ADC药物，由抗HER2单克隆抗体trastuzumab和被称为vc-seco-DUBA的可切割连接子药物组成，可诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。同时，SYD985具有旁观者效应。在Ⅲ期研究TULIP中[20]，针对中位4线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，SYD985组的中位PFS相比医生选择的治疗组显著延长（BICR：7.0个月和4.9个月，P=0.002；研究者评估：6.9个月和4.6个月，P<0.001），但两组之间的OS、ORR和HRQoL没有显著差异。SYD985组中21.2%的患者出现≥3级眼毒性，导致20.8%的患者停止治疗。然而，美国FDA就SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请的回复中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。未来SYD985仍需更多证据证实其在多线抗HER2治疗进展患者中的疗效及安全性。
Disitamab vedotin (RC-48)是我国首个原创ADC，靶向HER2的抗体通过Mc-VC-PAB连接子和微管抑制药物MMAE组合而成，DAR为4。I期临床试验的汇总分析显示，RC-48在推荐的II期剂量(RP2D)2 mg/kg时，在HER2低表达(ORR 39.6%，95% CI: 25.8%-54.7%)和HER2阳性(ORR 42.9%，95% CI: 21.8%-66.0%)患者的都显示出一定的临床疗效[21]，中位PFS时间为6.3个月。基于这些结果，III期临床试验目前正在HER2低表达(NCT04400695)和HER2阳性(NCT03500380)患者中进行，以期证实RC-48的疗效。
ARX788是一种新型ADC药物，由抗HER2单克隆抗体偶联微管抑制剂AS269而成。I期研究结果显示，在中位4线的患者中，每3周1.5mg/kg的剂量组，客观缓解率为65.5%，疾病控制率为100%，中位无进展生存时间17.02个月，且未发生剂量限制性毒性或药物相关死亡[22]。ARX788目前处于临床II/III期临床研究阶段。一项国际多中心、单臂、II期研究正在探索T-DXd经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中ARX788的疗效及安全性证实临床研究（NCT04829604）。期待这项研究结果为T-DXd耐药患者提供更多的治疗选择。
A166是国内自主研发的的一款靶向HER2的ADC药物，通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子(Duo-5,微管蛋白抑制剂)定点偶联至HER2抗体(曲妥珠单抗)。根据2022年ASCO公布的I期研究数据[23]，中位治疗线数为4的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，RP2D 4.8 mg/kg队列的ORR 为73.91%(17/23)，中位PFS为12.3个月。A166目前处于关键性II期临床研究阶段。目前，一项A166 用于治疗ADC经治的难治性 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的单臂、Ⅱ期临床研究正在进行（NCT05346328），研究同样入组了曾接受T-DXd治疗的患者，进一步探索A166在ADC药物进展后患者中的疗效。
其他ADC药物包括SHR-A1811（人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解接头和DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷）、MRG002（糖基修饰曲妥珠单抗、可酶切vc连接子、MMAE）、ALT-P7（曲妥珠单抗变体与MMAE偶联）等均已完成在乳腺癌患者中I期研究的探索[24, 25]（NCT04941339），目前已进入II期研究阶段。未来的研究或许可以看到其在T-DXd经治患者中更多的疗效数据。
对于非HER2分子驱动的乳腺癌（HER2低表达或零表达）中，似乎换用靶点是更为有效的策略。本次ASCO大会公布了一项评估使用一种ADC药物（ADC1）后换用另一种ADC药物（ADC2）治疗的用药模式在HER2阴性转移性乳腺癌患者的研究（A3研究）[26]。结果显示，在32名接受了一线以上ADC药物的患者中（HR+/HER2-=13，TNBC=19，HER2-low=22）。首次使用ADC（ADC1）的中位PFS时间为7.55个月，而ADC2的中位PFS则为2.53个月（p=0.006）。在第一次疗效评估时，ADC2与ADC1相同抗体靶标时，9/13例（69.2%）存在交叉耐药性；而不同靶标抗体时，8/16例（50.0%）存在交叉耐药。且不同药物载荷的患者中也观察到的一定的差异，提示当ADC药物治疗耐药时，换用另一种不同抗体靶标、载药相同的ADC药物治疗仍有效。并且该研究还表明，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，相比SG序贯T-DXd，T-DXd序贯SG的用药模式能为患者带来更长PFS获益，提示T-DXd早线应用，患者获益更多。
三、其他探索中的药物
双抗类药物以及HER2双表位ADC药物相较于单抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位，具有更高的亲和力，靶点间的协同效应更强，提升了药物的靶向特异性以及肿瘤杀伤作用。同时，HER2双表位ADC药物减少了毒副作用并解决耐药性的问题。乳腺癌领域目前双特异性抗体KN026以及双表位ADC药物zanidatamab zovodotin (ZW49）已取得I期研究结果，KN026对于应用II期推荐剂量的患者，其客观缓解率为28.1%，中位无进展生存时间为中位6.8个月，未见剂量限制性毒性反应[27]。ZW49在剂量扩展剂量为2.5 mg/kg时，HER2阳性的转移性乳腺癌患者的疾病控制率为50% ，但43%的患者出现相关性角膜炎，需要眼部毒性的预防[28]。
增强抗肿瘤免疫是克服ADC耐药的可能方法。将toll样受体(TLR) 7/8激动剂作为有效载荷，和抗HER2抗体组成的免疫刺激ADC药物，增强局部抗肿瘤免疫反应。如NJH395和BDC-1001，正在包括乳腺癌在内的HER2阳性的实体瘤患者的I期临床试验中进行评估(NCT03696771，NCT04278144，NCT05954143)。
对于三阳性这一特殊类型的乳腺癌，MonarcHER研究提示在HR阳性/ HER2阳性转移性乳腺癌中阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群较曲妥珠单抗联合化疗PFS的获益（8.3个月对比5.7个月；HR=0.673，P = 0.051）[29]，OS也有延长趋势（31.1个月对比20.7个月；HR=0.71，P = 0.086）。且在探索性分析中，Luminal亚型与非luminal亚型患者相比，PFS（8.6比5.4个月，HR=0.54，95%CI 0.38～0.79）和OS（31.7比19.7个月，HR=0.68，95%CI 0.46～1）都显著延长。提示在HR阳性/ HER2阳性转移性乳腺癌中，含CDK4/6抑制剂的内分泌治疗在一些特殊亚型中存在一定的抗肿瘤活性，是否可应用到T-DXd经治患者中，尚需更多研究证实。
总结
随着T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗应用的增加，越来越多患者会遇到T-DXd进展后的治疗选择难题。目前尚未有大样本前瞻性的研究在T-DXd经治患者中进行探索，因此指南中仍未有证据等级较高的治疗方案推荐。
在目前已上市的药物中，图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗和T-DM1是首选方案，国内患者是否可选用以吡咯替尼为基础的方案仍需更多数据支持。同时也可根据各个中心的情况积极推荐患者参加创新药物的临床研究。T-DXd进展后的治疗决策需根据患者一般情况以及整体肿瘤负荷，是否存在脑转移，对既往治疗的毒性反应、对前线抗HER2治疗的临床获益、药物的可及性等情况进行综合考虑（图3）。如条件允许，强烈建议进行肿瘤部位的再活检。
图3. 指导T-DXd经治后临床研究设计的四个支柱（摘自Antonarelli et al. ESMO Open. 2023）
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