广东省人民医院 血液科
主要从事血液肿瘤的基础与转化研究
主持国家自然科学基金等各级课题5项,申获国家发明专利2项 ·
至今已发表SCI论文30余篇,30分以上1篇,10分以上7篇,累计总影响因子220+,其中第一/通讯作者 26篇,包括:J Hematol Oncol,Gut,EClinicalMedicine,Eur J Cancer,Acta Biomater,Aging Dis, Mov Disord,Stem Cell Res Ther,Cancer等杂志,近5年单篇最高引用次数141次,研究成果被BMJ、 Blood等杂志正面引用
曾多次受邀参加EHA(欧洲血液学协会年会)等国际会议并做会议展示
参与编写人民卫生出版社《肿瘤学》第5版教材
广东省人民医院“青苗人才”项目获得者
广东省精准应用学会精准血液病分会委员
广东省医疗安全协会血液病学分会委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专委会委员
【摘要】
AL淀粉样变性是一种浆细胞肿瘤,其产生异常的单克隆免疫球蛋白轻链,形成淀粉样纤维丝沉积在组织中,导致器官损伤功能障碍,治疗难度大、预后极差。抗浆细胞治疗联合淀粉样纤维丝清除“标本兼顾”的治疗策略方可破局。然而,抗淀粉样纤维丝的研究远滞后于抗浆细胞研究,未来还需探索更多方法来清除毒性淀粉样蛋白的沉积,助AL淀粉样变性患者的脏器“洗尽铅华”,功能“回归本真”。
【AL淀粉样变性的诊治现状】
淀粉样轻链型(amyloid light-chain,AL)淀粉样变性是一种罕见的血液肿瘤,常累及全身多系统和器官,以心脏和肾脏最常见。由于疾病的复杂性和罕见性,导致该病常常被延迟诊断。最新研究显示,至少30%的AL淀粉样变性病人诊断时已进展为mayo IV期,平均生存期不足6个月[1]。目前的治疗方法主要包括:(1)支持治疗,(2)抑制轻链产生的抗浆细胞治疗,和(3)抑制淀粉样原纤维形成或稳定前体蛋白或直接靶向淀粉样沉积物的新策略。细胞毒性化疗等抗浆细胞疗法可以杀死单克隆浆细胞,阻止单克隆轻链的进一步产生,但并不针对预先存在的淀粉样蛋白。器官衰竭是AL淀粉样变性的主要死因,因此如何减少淀粉样纤维的形成或清除已经沉积的淀粉样纤维,是挽救器官功能、延长生存的关键。
【抗淀粉样纤维丝的治疗药物】
近年来,在理解AL淀粉样蛋白形成的复杂病理过程和指导开发新的治疗策略方面取得了很大进展。总的来说,目前抗淀粉样纤维的治疗药物机制主要包括抑制非天然淀粉样蛋白原性轻链物质的形成(稳定剂)、抑制淀粉样纤维前聚体聚集(淀粉样蛋白形成抑制剂),或促进现有淀粉样原纤维的溶解或去除(淀粉样蛋白解离剂)(图1)。
图1. 抗淀粉样纤维丝的治疗药物分类。
淀粉样免疫球蛋白轻链的稳定剂
目前已有一系列小分子稳定剂被筛选鉴定出来,它们通过与轻链二聚体结合,抑制轻链构象的偏移,进而阻止轻链聚集成淀粉样原纤维[3]。这种动力学稳定剂策略的优势是,不需要了解驱动AL器官变性的轻链-蛋白毒性关系,就可以成功阻止疾病进展,因为它们是在淀粉样变性级联反应开始时发挥作用,尤其对于降低构象不稳定的循环轻链引起的器官毒性具有重要意义。然而,多大程度的动力学稳定才能获得具有临床意义的结果、药物特性的优化、以及安全性等问题仍需进一步探索。
淀粉样蛋白形成抑制剂和解离剂
多个针对淀粉样蛋白前体或沉积物的单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb)最近也更新了临床研究结果。IgG1 mAb NEOD001(商品名Birtamimab )是同类抗体中最早被研发出来的,它可靶向循环中可溶性的和组织中已沉积的不溶性的淀粉样蛋白,在组织中通过激活巨噬细胞破坏淀粉样蛋白。在1a/b期临床试验中,NEOD001带来了57%的心脏缓解和60%的肾脏缓解,且耐受性良好(NCT01707264)。然而2b期RAIN研究(NCT03168906)和PRONTO研究(NCT02632786)都没有得到阳性结果,进一步的开发一度被中断。直到3期VITAL研究(NCT02312206)的事后分析发现,NEOD001对早期死亡率最高(Mayo IV期)的AL淀粉样变性患者有潜在的生存益处,才再次促成了Birtamimab的回归[4]。3期验证性AFFIRM-AL研究(NCT04973137)目前正在进行。另有研究显示,达雷妥尤单抗(抗CD38 mAb)和NEOD001联合治疗可取得较高的血液学反应率(100%)和器官反应率,且无明显毒性反应[6],这种双抗的联合治疗仍有待进一步验证。
另一种IgG1 mAb CAEL-101,只针对组织中沉积的淀粉样蛋白,而不针对循环中的可溶性游离轻链。在1a/b期临床试验中,分别有63%和61%的病人取得了器官缓解,且耐受性良好(NCT02245867)。目前,有两项CAEL-101联合CyBorD治疗IIIa和IIIb期AL淀粉样变性的3期研究正在进行(NCT04512235,NCT04504825),我们也是参与单位之一,目前入组的患者中未发现明显不良反应。另外还有一项CAEL-101联合CyBorD+达雷妥尤单抗的2期研究已经启动(NCT04304144)。这些研究对评估标准治疗基础上联合CAEL-101的有效性和安全性至关重要,结果值得期待。
血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P component,SAP)是一种重要的细胞外基质蛋白,参与轻链淀粉样纤维的形成,包括稳定和防止降解。目前有两种抗SAP药物:清除循环中SAP的小分子抑制剂miridesap,清除含SAP淀粉样蛋白沉积物的全人源化mAb dezamizumab。一项1期临床试验结果显示,miridesap续贯dezamizumab重复给药可去除多种类型淀粉样变性患者肝脏、肾脏等器官中的淀粉样蛋白(NCT01777243)。而随后的2期临床研究显示出不利的风险收益状况(NCT03044353,NCT03417830),miridesap/dezamizumab在淀粉样变性中的开发也随即被终止。相信临床试验的曲折不会阻碍药物研发者们的努力,未来通过优化药物结构、剂量、活性等措施也许会提高成功率。
此外,其它还有命名为AT-02、AT-03、AT-04的泛淀粉样蛋白去除抗体被研发出来,大都通过诱导巨噬细胞纤维吞噬功能发挥作用[5],部分已开展1期临床试验(NCT05521022),期待早日公布结果。
多西环素多年来也已被大量研究证实在治疗各种淀粉样变性疾病中具有有益的特性。基础研究发现,多西环素可以通过降解基质金属蛋白酶-9、减少原纤维数量、促进无细胞毒性的无序聚集体形成、减少心肌细胞自噬等机制消除淀粉样蛋白的沉积[6]。既往多项临床研究发现,多西环素的加入可以提高AL淀粉样变性患者的血液学反应率和生存率、提高移植率。然而也有一些最新研究得到了不同的结果,如我国的一项RCT研究发现,多西环素的加入并不能延长心脏AL淀粉样变性患者的无进展生存期及血液或心脏反应率(NCT03401372),mayo的一项长期随访研究,也没有明确的证据支持多西环素在移植后的益处[7]。未来,仍需更大的样本量及更长的随访时间来帮助确定多西环素对AL淀粉样变性治疗的影响。
其它物质
绿茶被广泛认为是有益健康的物质,其中含有大量的茶多酚表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)。体外研究证实EGCG具有抑制轻链二聚体形成、重塑淀粉样原纤维等作用。2007年,有一位患有AL淀粉样变性的血液科医生报道,规律饮用绿茶显著提高了他的疗效和生活质量。之后开展的一项纵向观察研究,也证实了食用EGCG可显著降低左心室壁厚度和质量、改善心功能[8]。鉴于此,几项旨在评估EGCG在AL淀粉样变性患者治疗中的作用的2期临床试验陆续被发起(NCT01511263,NCT02015312)。其中来自日本的一项研究显示,EGCG的摄入有助于改善肾病综合征[9]。而其它研究目前尚没有结果报道,估计仍未能确认EGCG对AL淀粉样变性的益处。
其它还有研究发现,小分子蒽环类药物4'-碘-4'-脱氧阿霉素能够促进淀粉样蛋白的清除、提高患者的器官反应率[10],纳米脂质体可以逆转轻链诱导的人小动脉功能障碍和内皮细胞死亡[11],抑制p38 MAPK通路可以消除轻链对心肌细胞收缩能力的损害[12],雷帕霉素可以通过恢复自噬流来提高暴露于有毒轻链的斑马鱼的存活率[13]。另外,还有研究者开发出了小干扰RNA(short interfering RNA,siRNA)库来减少病理性λ-轻链的产生、促进产生完整IgG-λ抗体的人浆细胞凋亡[14],为药物以外的治疗策略提供了新思路。
【未来展望】
晚期AL淀粉样变性病人的高死亡率始终是临床的痛点,这主要归因于难以挽救的严重脏器衰竭。抗淀粉样纤维丝的治疗将是逆转器官功能的利器,未来的研究可以从以下几个方面进行展望:(1)目前针对淀粉样蛋白的抗体类药物仍处在临床研究阶段,还需进一步验证其有效性和安全性,另外,降低淀粉样蛋白前体循环水平的药物和加速组织中淀粉样蛋白去除的药物的联合治疗、抗浆细胞与抗淀粉样蛋白的联合治疗等也是需探索的方向;(2)淀粉样蛋白的形成是复杂的,未来还需深入研究轻链聚集和原纤维形成的分子途径,确定关键分子靶点,并在此基础上设计新的药物来阻断这种致病途径,此外,多靶点药物联合治疗也可能产生协同作用;(3)近年来基因编辑及细胞治疗技术得到了广泛应用,未来也可以考虑应用siRNA、反义寡核苷酸、CRISPR、CAR-巨噬细胞等新型疗法来清除淀粉样蛋白;(4)缺乏成熟的疾病动物模型是目前体内研究淀粉样蛋白形成和致病性的瓶颈,未来还需致力于开发可靠且更具病理生理学意义的AL淀粉样变性模型,这将有助于加深对疾病的理解以及新药的开发;(5)对于治疗后获得血液学缓解但仍有持续、晚期器官受累的患者,器官移植也是可以考虑的手段,最近也有接受心脏或肾脏移植可以获益的临床报道[15,16],未来还需更多研究验证,适宜人群的选择、移植前所需的最低血液学反应、移植后复发方案的选择等都是需要考量的问题。我们相信,后续不断进行的基础及转化研究,终将助AL淀粉样变性患者的脏器“洗尽铅华”,功能“回归本真”。
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