同济大学附属上海市东方医院 肿瘤科
美国内布拉斯加大学医学中心 博士
荣获上海市优秀毕业生、宝钢教育奖、AACR Scholar-in-Training Award等
主持国自然青年基金、上海市扬帆英才计划、CSCO青年基金
在PNAS、International Journal of Cancer等杂志发表论文多篇
从事头颈部肿瘤的内科治疗及抗肿瘤新药临床研究
超过50%的头颈部鳞癌（HNSCC）患者可发生局部复发或远处转移，HNSCC患者一旦出现远处转移，仅约20%的患者生存期能超过一年。免疫治疗药物的陆续获批为复发/转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）患者的治疗格局带来革命性突破，以免疫为基础的联合治疗也成为研究热点[1] 。
CheckMate-141是第一个证明在R/M HNSCC人群中纳武利尤单抗免疫治疗优于化疗的Ⅲ期临床研究，随后的Keynote-040研究类似地对比了帕博利珠单抗与标准治疗的疗效差异，这2项临床研究牢固地确立了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为HNSCC二线免疫治疗的地位。Keynote-048研究是HNSCC领域迄今最重要的里程碑式临床研究，帕博利珠单抗联合化疗比EXTREME方案无论是在PD-L1阳性人群中还是全人群中均能改善总生存；帕博利珠单抗单药对比化疗，在PD-L1阳性人群中显著提升患者总体生存，在全人群中也不具劣效性，且安全性更好。鉴于Keynote-048的结果，帕博利珠单抗单药治疗和联合含铂化疗方案已成为R/M HNSCC的一线标准治疗。随着Keynote-048的5年随访生存数据的公布，有15%~20%的患者可获得5年长生存，甚至有部分患者可达无病生存状态[2]。因此，目前免疫治疗已经成为R/M HNSCC的重要治疗策略，在各大指南中，该疗法已经覆盖了R/M HNSCC患者的一线和二线治疗选择。
然而，免疫治疗目前所带来的获益比例远未达到临床需求，临床对于优化治疗策略的探索正在广泛进行，由此诞生了许多新型免疫联合疗法，例如免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗以及免疫联合新型免疫制剂等多种治疗组合。本文就目前R/M HNSCC的重点前沿免疫联合治疗策列予以梳理。
免疫联合化疗：催其坚，夺其魁，以解其体
免疫联合化疗可激活更强的免疫调控从而提高免疫治疗疗效，同时可减少PD-1抑制剂发生免疫耐药，其作用机制包括通过诱发DNA修复损伤、增加癌细胞的突变负荷、增强抗原呈递、促使新生血管正常化等，同时也可促进T细胞浸润，增强免疫杀伤。
1.度伐利尤单抗联合紫衫+卡铂单周方案化
2023年ASCO会议上公布了一项单臂II期FRAIL-IMMUNE临床试验的结果（NCT0372967），该研究评价了度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合紫杉醇+卡铂单周化疗方案一线治疗R/M HNSCC患者（顺铂不耐受人群）的有效性和安全性。该研究共纳入64例一线并且不适合使用顺铂的R/M HNSCC患者，患者接受了四个周期的单周化疗方案（卡铂AUC2；紫杉醇80mg/m2,D1,D8,D15）联合度伐利尤单抗（1500mg，Q4W），总治疗周期最长为12个月。该研究的主要研究终点为1年OS率（Fleming A’Hern 设计，即64例患者中需至少有38例获得1年生存），次要研究终点包括PFS，TTF，ORR和耐受性。结果显示，在64例患者中，基线PD-L1 CPS≥20的患者占37.3%；54.9% 的患者合并疾病转移。该研究达到预设主要终点，即有40 例患者获得1年生存。该研究的中位随访时间为27.1个月，中位OS为18个月，24个月OS率为45%。中位PFS为7个月，中位TTF为6个月，ORR率达71%（11.3% CR/ 59.7% PR）。在安全性方面，有 20.3%患者发生度伐利尤单抗治疗相关3级以上AE, 有3.1%的患者因此而永久停用度伐利尤单抗，无度伐利尤单抗相关死亡事件。因此，该研究显示了在顺铂不耐受的一线R/M HNSCC患者中，度伐利尤单抗免疫治疗联合单周PC化疗方案可实现高达18个月的中位OS，同时该方案整体耐受性尚可，为顺铂不适用人群提供了潜在可选择方案。当然，未来尚需大样本对照研究来进一步评价该方案的有效性和耐受性，以及疗效与PD-L1表达的相关性等[3]。
2.O药联合三药节拍化疗
该项临床研究评估了姑息性口服三药节拍化疗方案（每周甲氨蝶呤片9mg/m2，每日150mg厄洛替尼和每日两次200mg塞来昔布胶囊）联合静脉注射纳武利尤单抗20mg每3周一次方案（TMC-I方案）对比三药节拍化疗（TMC方案）的疗效。结果显示，TMC-I组患者中位OS较TMC组延长（10.1个月 vs 6.7个月，p=0.0052），中位PFS较TMC组延长（6.57个月 vs 4.57个月，p=0.0021），TMC-I组缓解率为65.2%，TMC组缓解率为49.3%。因此，在三药节拍姑息性化疗方案中加入低剂量纳武利尤单抗能够提高疗效及总生存[4]。
免疫联合靶向治疗：借局布势，力小势大
1.免疫联合抗EGFR靶向治疗
抗EGFR靶向治疗被证实可通过免疫调节作用来抑制肿瘤进展，例如，西妥昔单抗可通过激活NK细胞介导的ADCC效应增强肿瘤杀伤，还可通过增强补体介导的CDC效应、增强DC细胞的活化与抗原呈递功能、促进CD8+T细胞浸润、增强IFN-γ等细胞因子释放等途径增强对肿瘤的杀伤作用。但同时，西妥昔单抗可促进CTLA-4和PD-1/PD-L1的表达，促进Treg细胞浸润，因此，西妥昔单抗与免疫治疗结合，可抑制如上负反馈回路，通过不同途径产生潜在的协同作用，提高抗肿瘤效率[5]。
目前PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR抑制剂治疗R/M HNSCC的II期研究已取得一些进展：帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗R/M HNSCC的 II 期研究（NCT03082534）数据显示，针对未经 PD-1/PD-L1 抑制剂及西妥昔单抗治疗的铂难治患者，联合方案的 ORR 达到了 45%，中位 PFS 为 6.5个月，中位 OS 高达 18.4 个月，并且基于PD-L1的亚组分析显示PFS 和 OS 无明显差异，安全性方面也无预期外的严重不良事件[6]。在评估西妥昔单抗联合纳武利尤单抗治疗R/M HNSCC的 II 期研究中(NCT03370276)，45例至少经过一线治疗并进展的患者，联合方案的ORR为22.2%，中位PFS为3.4个月，中位OS为11.5 个月；在43例既往未接受治疗的患者队列中，ORR达到37%，中位OS达20.2个月。同样，亚组分析显示CPS评分和生存无相关性[7]。该研究团队进一步进行了生物标记物分析，结果显示外周血TCR的多样性和生存相关[8]。此外，本中心团队在2022年ASCO大会上公布了西妥昔单抗联合特瑞普利单抗治疗含铂化疗失败的R/M HNSCC的Ib/II期临床试验的初步数据，该研究纳入12例患者，ORR达到50%，DCR为100%，同时两药联合显示出很好的耐受性[9]。上述研究充分证明西妥昔单抗联合PD-1单抗的方案无论在一线还是后线治疗中均具有较好的疗效及安全性，是极具潜力的可实现Chemo-free的组合方案。
阿法替尼为不可逆的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，在一项Ⅱ期单臂临床试验（ALPHA，NCT03695510）中，帕博利珠单抗与阿法替尼联合应用于29例R/M HNSCC患者，其中位PFS为4.1个月，中位OS为8.4个月，总人群ORR为41.4%。生物标志物分析提示，PD-L1高表达患者和EGFR扩增是肿瘤应答的正向标记物，而MTAP缺失或突变可能预示不良预后[10]。
Monalizumab是一种新型免疫检查点抑制剂，通过靶向在CD8+T淋巴细胞和NK细胞上表达的 NKG2A受体，重建由CD8+T细胞和NK细胞介导的广泛的抗肿瘤反应而发挥作用。Monalizumab联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的R/M HNSCC患者的Ib/II期临床研究数据显示，ORR 为 27.5％，其中CR率为2.5％，PR率为25％；中位PFS和OS分别达到5.0和10.3个月。基于此研究结果，III期 INTERLINK-1 研究（NCT04590963）也已启动[11]。
综上，以上免疫联合抗EGFR靶向治疗的研究为未来HNSCC患者的治疗新方向提供了研究思路，目前，EGFR/HER3双靶点抗体联合免疫治疗、抗EGFR-ADC药物联合免疫治疗的临床试验也在本中心进行。这些研究结果将有望进一步扩大HNSCC免疫治疗的获益人群，为化疗不耐受人群提供新的解救治疗策略。
2. 免疫联合抗TGF-β靶向治疗
在肿瘤形成的晚期阶段，TGF-β通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避等，促进肿瘤进展。TGF-β作为一种免疫抑制性细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。例如，TGF-β可降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞的分化和功能，TGF-β还通过增加Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避，在负向调节免疫微环境方面具有重要的作用。因此，抑制TGF-β信号通路可能会改善免疫微环境，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效[12]。
2023年ASCO大会公布了EGFR/TGF-β双靶抑制剂（BCA101）联合帕博利珠单抗治疗31例R/M HNSCC的初步数据，该联合方案在HPV阴性患者中的ORR达到65%，而在HPV阳性患者中的ORR仅有18%。这项研究可能为治疗较为困难的HPV阴性头颈鳞癌提供新的研发方向[13]。此外，PM8001是靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体，本中心开展的关于PM8001的I期爬坡临床研究显示，有部分患者（包括晚期头颈鳞癌）获得PR，未来的多队列研究结果值得关注[14]。
3. 免疫联合抗血管生成治疗
血管生成是一种重要的免疫逃避机制，例如，肿瘤细胞释放VEGF 可通过抑制DC细胞成熟、诱导Treg细胞和MDSCs浸润、上调免疫检查点表达等机制促进抑制性免疫微环境。此外，血管内皮细胞屏障、内皮细胞无能和T细胞排斥等机制也参与免疫治疗原发性耐药或获得性耐药的发生[15]。因此，免疫联合抗血管生成也是目前R/M HNSCC治疗领域的研究热点。
在KEYNOTE-146这项单臂的Ib/II期临床研究中（NCT02501096），评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在多种实体瘤中的疗效，在可评估的22例HNSCC患者中，该联合方案的ORR为46%，中位缓解持续时间为8.2个月，中位PFS为4.7个月[16]。基于上述研究结果，目前评价仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于一线治疗R/M HNSCC患者（CPS≥1）的随机对照 III 期LEAP-010研究（NCT04199104）正在进行中，同时该项目目前正在进行中期分析，期待该项目的结果能为一线治疗带来新的布局。
近期，Nature Medicine发表了帕博利珠单抗联合卡博替尼治疗R/M HNSCC的II期临床研究（NCT03468218）最终数据，结果显示，在36例可评估患者中，该联合治疗的ORR为52%，达到主要终点；mPFS为14.6个月，1年PFS率为54%，mOS为22.3个月，1年OS率为68%[17, 18]。因此，免疫联合抗血管生成治疗在R/M HNSCC中的应用值得进一步探索与验证。
免疫联合治疗：将多兵众，不可以敌，使其自累，以杀其势
1.双免联合治疗
目前尚无研究显示双免疫药物一线治疗R/M HNSCC患者能够达到理想的治疗效果。备受关注的CHECKMATE-651临床研究（NCT02741570），即PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗一线治疗R/M HNSCC的免疫组合疗法未能达到预期。该随机、对照、多中心III期研究旨在验证OY组合对比 EXTREME 方案的疗效和安全性, OY 组和 EXTREME组在总人群的mOS分别为13.9个月 vs 13.5个月（P=0.4951），CPS≥20人群的mOS分别为17.6个月 vs 14.6个月（P=0.0469），即在总人群及CPS≥20人群中均未观察到OS获益[19]。因此，未来仍需探索该双免治疗方案在HNSCC中的可能获益人群。
Ⅲ期EAGLE研究（NCT02369874）旨在探索度伐利尤单抗单药（PD-L1 抑制剂)对比度伐利尤单抗+tremelimumab（ CTLA-4 抑制剂 ）对比 SoC（标准单药治疗：西妥昔单抗或紫杉醇或甲氨蝶呤或氟尿嘧啶）在二线R/M HNSCC中的疗效及安全性。该研究结果显示，该三组治疗方案在OS 数据上无统计学差异[20]。在后续公布的全球多中心III 期随机对照 KESTREL 研究中（NCT02551159），双免一线治疗再糟滑铁卢。该研究显示，在未接受过治疗的一线 R/M HNSCC 患者中，与 EXTREME 方案，度伐利尤单抗单药方案未能在 PD-L1 高表达人群中（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞占比50%及以上或表达PD-L1肿瘤浸润免疫细胞占比25%及以上）提高总生存，未能达到主要研究终点；同时，度伐利尤单抗+tremelimumab 方案对全人群来说也未能提高总生存，次要研究终点也未达到[21]。
综上，多个PD-1/PD-L1联合CTLA-4靶点的双免治疗失败，提示我们该双免靶点在头颈鳞癌中的作用和机制有待进一步挖掘和明确，同时，也需进一步拓宽对其他免疫靶点在头颈鳞癌中的功能研究。
2. 免疫联合新型免疫抑制剂
TIM-3主要表达在产生IFN-γ的CD4 +和CD8+T细胞上，此外，现已在Treg细胞、DC细胞、MDSC细胞上发现TIM-3的表达与上调，TIM-3在肿瘤微环境中可以通过抑制T辅助细胞（Th1和Th17）、诱导CD8+T细胞耗竭 、增强Treg细胞功能、促进抑制性MDSCs扩增、促进固有免疫抑制等多种途径发挥免疫抑制作用。LAG-3在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T细胞上诱导表达，LAG-3的表达可以抑制T细胞增殖并限制其活性，同时，在部分NK细胞、Treg细胞中LAG-3也发生上调，阻断Treg细胞上的LAG-3可消除Treg细胞抑制功能；因此，TIM-3和LAG-3作为新一代抑制性免疫检查点，有望成为PD-1的实力搭档，成为肿瘤治疗中极具前景的靶点[22]。近期替雷利珠单抗联合TIM-3单抗（Surzebiclimab）和LAG-3单抗（LBL-007）一线治疗R/M HNSCC的全球多中心II期临床研究于中国启动（BGB-HNSCC-201），因此，该研究将解答PD-1抑制剂与TIM-1/LAG-3共抑制是否可改善R/M HNSCC的一线治疗模式。此外，Eftilagimod Alpha是一种可溶性LAG-3融合蛋白，与抗LAG-3抗体不同，Eftilagimod Alpha是一种MHC II激动剂，主要通过增强APC细胞活性，从而达到活化、维持CD8 + T细胞的功能。TACTI-002 II期临床试验的part C部分评估了Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗二线应用于R/M HNSCC患者的疗效，在24例可评估患者中，ORR为45.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为12.6个月。基于此，Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗一线治疗HNSCC的IIb期临床试验正在进行（TACTI-003）[23]。
B7H3（也被称为CD276）是B7家族中的成员，是肿瘤微环境中一个超家族的抑制分子，在肿瘤细胞和APC中被发现，可诱导肿瘤的免疫逃逸。研究者评估了抗PD-1抗体（Retifanlimab）联合抗CD276抗体(Enoblituzumab)在多种肿瘤类型中的疗效，其中在HNSCC队列中供有18例患者接受治疗，ORR为33.3%，这也促使了后续II/III期研究的迅速开展。
4-1BB是重要的T细胞共刺激免疫检查点分子，4-1BB可以促进DC细胞/CD8+T细胞的激活和增殖，并促进细胞因子释放，同时可增强NK细胞的ADCC效应，促进活化NK细胞的增殖和IFN-γ的产生，进一步增强CD8+T细胞的活性。临床前证据表明4-1BB激动剂可增强PD-1/PD-L1抑制剂作用，并可避免耐药。目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估4-1BB激动剂与纳武利尤单抗联合在HNSCC治疗中的作用。
诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）与PD-1和CTLA-4同属于CD28免疫蛋白受体超家族成员，在T细胞增殖、分化、存活等肿瘤发生发展过程中起关键作用。GSK3359609（Feladilimab）是一种ICOS激动剂，能够在激活 ICOS 受体的同时不引起 T 细胞衰竭，可进一步增强T细胞介导的免疫反应，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。根据INDUCE-1研究（NCT02723955）数据显示，在 34 例既往未接受过 PD-1/L1 单抗治疗的R/M HNSCC患者中，Feladilimab+帕博利珠单抗联合方案的ORR为26%，DCR为68%，中位PFS为5.6个月，6个月OS率为84%，并且安全性良好[24]。因此，后续一项帕博利珠单抗联合GSK3359609一线治疗CPS≥1的R/M HNSCC患者的Ⅱ期临床研究（INDUCE-3研究)、一项帕博利珠单抗+顺铂/5-Fu+GSK3359609治疗R/M HNSCC的Ⅲ期研究（INDUCE-4研究）陆续开展。但非常遗憾的是，根据独立数据监管委员会的建议，INDUCE-3研究目前已停止患者招募，而INDUCE-4研究也停止了研发计划。
吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)，是人体色氨酸代谢的关键限速酶，在分解色氨酸的代谢通路中起到重要作用。IDO通过诱发生长停滞和效应T细胞(细胞毒T细胞、辅助T细胞、NK细胞等)的凋亡等途径发挥抑制性免疫调节作用，因此，IDO通路成为了肿瘤免疫疗法的一个潜在靶点。epacadostat是IDO抑制剂，其联合帕博利珠单抗联合治疗包括HNSCC在内的晚期实体肿瘤的临床试验由于在黑色素瘤中的阴性结果而停止[25]。未来，我们期待在R/M HNSCC领域，创新性双重/多重免疫治疗方案能够带来疗效上的突破。
免疫创新疗法：抛砖引玉，类以诱之，击蒙也
1.光免疫治疗
ASP-1929是一种前沿的光免疫药物，由西妥昔单抗和光激活染料IRDye 700DX组成。该药物与肿瘤细胞上的EGFR靶点结合后，定向附着在肿瘤细胞上，经过690nm红外光照射，可以激活ASP-1929的局部反应，进而导致肿瘤细胞的选择性坏死；此外，细胞坏死后可以释放肿瘤相关的特异性抗原，进一步激活免疫杀伤。根据今年AHNS大会公布的ASP-1929-181临床试验（NCT04305795）的初步数据显示，ASP-1929与帕博利珠单抗联合治疗R/M HNSCC患者显示出良好的疗效和耐受性。在该研究的17名可评估患者中，总体ORR为29.4%，其中CR率为17.6%；18个月总生存率为53.5%[26]。目前，ASP1929针对后线治疗的R/M HNSCC患者（≥3线）的全球III期LUZERA-301临床试验正在进行中。
2.溶瘤病毒免疫疗法
溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）是一种类天然或经过基因改造的病毒，通过使用聚合物包裹、细胞载体、免疫抑制药物来增强OVs的扩散和渗透，可以特异性靶向并感染、溶解和杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。裂解的肿瘤细胞通过释放肿瘤相关抗原、病原体相关分子模式和损伤相关分子模式来刺激免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。安柯瑞®（H101）是利用基因工程技术对人5型腺病毒进行基因重组得到的一种溶瘤腺病毒，经相应基因编辑后以保证其在p53缺陷肿瘤细胞中的特异性复制及安全性，基于中国一项多中心Ⅲ期临床研究，2005年，中国批准安柯瑞®与PF化疗方案联合应用于鼻咽癌的治疗，使其成为全球首个获批临床的肿瘤溶瘤病毒治疗方案[27]。
目前在头颈鳞癌领域，多种包含溶瘤病毒的临床试验正在进行。例如，T3011是一种转基因溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV），它插入了具有生物活性的IL-12和抗PD-1抗体基因，因此，T3011在裂解肿瘤细胞的同时，可改善肿瘤微环境，增强特异性抗肿瘤免疫。在2023年ASCO大会报导的I/IIa期研究中，19例HNSCC患者在铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗进展后使用T3011进行治疗，中位PFS为2.8个月；12例可评估的HNSCC患者的ORR和DCR分别为25%和50%[28]。此外，溶瘤病毒VCN-01（基于5型腺病毒）和度伐利尤单抗联合治疗R/M HNSCC的I期临床试验(NCT03740256)、溶瘤病毒ONCR-177（基于1型疱疹病毒）和帕博利珠单抗单抗联合治疗HNSCC患者的I期临床试验进行中(NCT04348916)。另外，基于牛痘病毒(NCT00625456)、麻疹病毒(NCT01846091)、柯萨奇病毒(NCT00832559)、人呼肠孤病毒(NCT00753038和NCT01166542)等溶瘤病毒临床试验目前均在R/M HNSCC领域进行积极的探索[29]。
3.肿瘤疫苗
肿瘤疫苗也是目前头颈鳞癌治疗领域的研究热点。肿瘤疫苗通过将肿瘤相关蛋白或多肽导入患者体内，增强免疫原性，诱导自身特异性抗肿瘤T细胞反应，从而达到控制或清除肿瘤的效果。靶向病毒抗原的疫苗MEDI0457，包含表达HPV E6和E7蛋白、IL-12三种质粒，其联合度伐利尤单抗的Ib/IIa期临床试验进行中(NCT03162224)；此外，靶向hTERT疫苗（INO-1400/UCPVax）、CEA疫苗(GI-6207)、靶向特异性新抗原疫苗（GEN-009）联合或不联合免疫检查点抑制剂的临床试验也在进行。创新肿瘤靶点的挖掘、不同机制药物的组合模式等将成为未来的研究方向[29]。
4.Car-T细胞疗法
目前针对头颈鳞癌有多个Car-T细胞临床试验正在进行，包含的靶点包括EGFR、HER-2、NKG2A、HPV E6/E7等。Car-T细胞如何高效识别肿瘤细胞、有效进入实体瘤细胞内，同时克服靶标抗原丢失、免疫抑制、缺乏共刺激受体和肿瘤固有免疫的杀伤抵抗是提升反应率并且获得长时间维持疗效的重点探索方向[29][30]。
总结：兵无常势，水无常形，能因敌变化而取胜者，谓之神
综上，通过对近期临床试验的回顾，我们可以发现，头颈鳞癌免疫联合治疗是目前的主要研究方向，但也面临许多挑战，深入研究R/M HNSCC的肿瘤微环境的动态改变，从调节TME、阻断免疫抑制机制、增强T细胞介导的免疫反应三方面着手，合理设计和应用肿瘤免疫联合治疗策略非常关键，尤其是针对PD-L1低表达的患者，是未来研究需要思考的一个重要方向。此外，深入挖掘生物标记物、准确预测临床反应对于精准治疗的实现也至关重要。
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