山东省肿瘤医院 特需二病区
山东省医师协会肿瘤放射治疗分会青年委员会委员
山东省医师协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员兼秘书
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
山东省临床肿瘤协会食管癌专家委员会第一届委员会常务委员
主要从事肿瘤放射免疫及疗效预测方面的研究。作为项目负责人承担国家自然科学基金青年项目一项、山东省自然基金项目一项，山东省高校青创人才引育计划团队带头人，参与多项国家及省部级课题。于2021年及2022年入选齐鲁卫生与健康杰出青年人才、泰山学者青年专家。以第一/通讯作者分别发表于BMC MED、 RADIOTHER ONCOL、INT J RADIAT ONCOL、 CANCER LETT、BIOMARK RES、TRANSL RES等国际权威放疗杂志，累计影响因子110余分。多次受邀ASTRO、CSCO等国际和国内肿瘤学大会进行大会报告。
肺癌一直是抗肿瘤治疗的重大挑战之一。在2004年以前，手术、化疗、放疗是肺癌特别是可切除肺癌的主要治疗方式。据统计，占肺癌85%左右的非小细胞肺癌（NSCLC）中仅有30%-40%适合于外科手术切除。术后辅助治疗可以预防疾病复发，然而，辅助化疗仅可改善5%的NSCLC的5年总生存（OS）率[1]。随着肿瘤治疗进入精准治疗时代，靶向、免疫治疗的出现也使NSCLC的术后辅助治疗迈入了新的阶段。其中，伴有纵隔淋巴结转移的也就是N2期的NSCLC是异质性最高的一类群体，近年来的研究也不断推陈出新。N2期EGFR突变NSCLC患者人群属于一类特殊人群，可接受的治疗选择较多，目前的术后辅助治疗还存在众多争议，本文将对此类患者人群的术后辅助治疗进行详细梳理总结。
1. N2期EGFR突变患者的术后辅助化疗
2004年之前，NSCLC患者并无标准术后治疗，只进行临床观察。2005年美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了一组随访长达70个月的包含840例IB-IIIA期NSCLC辅助化疗研究（ANITA）资料[1]：407例诺维本+顺铂化疗（NP方案）组较对照组（433例）的5年生存率和7年生存率分别高出8.6%和8.4%。2008年，JCO杂志发表了著名的LACE荟萃分析[2]，这次分析共纳入5项前瞻性研究中的共计4584例患者。研究发现，术后辅助化疗带来了显著的OS获益。两项研究均并未对N2期患者做出明确分析，但进一步分析显示，辅助化疗对于II期和III期患者获益更加明显。可即便如此，辅助化疗带来的5年绝对获益率仅为5.4%。
2.术后N2期EGFR突变患者的辅助TKI治疗
2.1 EGFR敏感突变患者的辅助TKI治疗
术后辅助靶向治疗经历了早期的探索阶段，BR.19 和RADIANT 研究探索了一代TKI 在IB-IIIA期、EGFR非选择NSCLC人群中术后辅助治疗的价值[3, 4]，但由于EGFR无突变人群占比高，早期Ib期患者占比大，靶向治疗给药时间不足等原因，均以失败告终。2017年中国ADJUVANT研究首次证实，EGFR突变阳性的II-III期（N1-N2）NSCLC患者术后辅助靶向治疗2年可以延长DFS[5]。此研究结果显示，相对于辅助化疗，辅助靶向治疗能明显延长肿瘤复发时间，但没有延长总生存期（OS）。2018年另一项EGFR突变阳性III期（N2）NSCLC术后辅助治疗的EVAN研究结果发布[6]。厄洛替尼辅助治疗组对比标准辅助化疗组，中位DFS、中位OS以及5年OS率均具有统计学差异。结果显示，对于完全切除的IIIA（N2）期患者术后辅助靶向治疗，可以延长肿瘤复发时间和生存期。EVIDENCE研究是第三项中国开展的对比埃克替尼和标准辅助化疗用于Ⅱ（N1）～ⅢA（N2）期EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗的III期临床研究[7]，相比化疗组，埃克替尼组显著延长DFS，结果显示，术后辅助靶向治疗可显著延长患者的肿瘤复发时间。ADJUVANT、EVAN和EVIDENCE研究是第一代EGFR-TKIs辅助靶向治疗的研究，均获得了明显延长复发时间的阳性结果。然而，OS数据却不尽相同，仅有厄洛替尼辅助靶向治疗的EVAN研究显示可延长生存期，但作为II期研究，证据级别不足。ADAURA研究是首个评估第三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助治疗用于可切除的EGFR突变IB-IIIA期NSCLC的国际多中心III期临床研究[8]。此研究显示，无论既往是否行辅助化疗，术后奥希替尼治疗可明显改善患者的DFS，降低复发风险高达80%。亚组分析显示，奥希替尼对于IIIA人群（大部分为N2患者）的DFS获益最明显，其次为II期，IB期获益最小。目前OS的数据尚不成熟，对于II-IIIA人群来说，尚未观察到奥希替尼对OS的改善作用。
2.2 突变类型对辅助TKI治疗的影响
19外显子缺失突变（19Del）和21外显子L858R点突变为EGFR的两大经典突变类型，两者对于TKI的疗效也显示不同。带有19Del的患者显示出对TKI更高的敏感性。突变类型对于术后辅助TKI治疗的影响，我们可以从各大研究中窥探一二。ADAURA研究纳入了378例19Del的患者以及304例21L858R的患者，结果显示19Del的患者中奥希替尼对比对照组的进展风险比（HR）为0.12（0.07-0.20）[8]，21L858R的患者中，奥希替尼对比对照组的进展风险比（HR）为0.31（0.18-0.49）。EVIDENCE研究显示，19Del与21L858R的患者均能从辅助TKI治疗中获益，HR值分别为0.36（0.21-0.62）和0.39（0.21-0.71）[7]。然而在ADJUVANT和EVAN两项研究中，19Del患者辅助TKI获益明显，但21L858R患者中，辅助TKI组对比化疗组的HR值区间都出现横跨1的现象，提示我们21L858R对于辅助TKI的效果不及19Del。上述提到的几项大型临床研究均只把不同突变类型作为亚组分析进行了探索，所以大部分研究都未给出p值，未作出确切结论。但从上述结果我们看到，EGFR 19Del突变的患者更容易从辅助TKI中获益，在部分研究中，21L858R患者的辅助TKI获益尚存争议。
3. 术后N2期EGFR突变患者的辅助放疗
3.1 术后辅助放疗在N2期NSCLC中的应用
对于术后辅助放疗（PORT）在N2期NSCLC中的作用此前一直存在争议，最新的LungART和PORT-C两项重磅研究为我们做出了进一步的阐述和解答[9, 10]。LungART研究共入组501例患者，PORT组较对照组在DFS和OS中均未显示出获益（3年DFS率 47.1% vs 43.8%，3年OS率66.5% vs 68.5%），并且PORT组有更高的3-4级不良反应(23.7% vs 15.0%)，特别是心肺相关反应。需要注意的是，在Lung ART研究中89%患者应用的是三维适形放疗（3DRT），而调强放疗（IMRT）仅占11%，这是否是引起更多放疗心肺毒副作用，导致无生存获益的原因呢？另一项PORT-C研究中，PORT组在DFS和OS中仍均未显示出获益（3年DFS率：40.5% vs 32.7%，3年OS率78.3% vs 82.8%），两组仅在3年局部无复发生存（LRFS）率中显示出有统计学差异（66.5% vs 59.7%）。值得一提的是，该研究中PORT组患者应用IMRT占大多数（89.3%）。这提示我们，即使在现代放疗技术下，PORT也不推荐用于所有N2的患者。
但是，对于高危N2患者人群，例如多站淋巴结转移，上叶肺癌侵犯隆突，淋巴结包膜外受侵，手术清扫的最高站淋巴结转移，手术清扫淋巴结不彻底等，PORT仍然具有一定价值。另外，对于初诊时cN2的患者，诱导化疗后手术是一种可选择的治疗策略。对于组织学证实有N2的患者，新辅助化疗后无论是纵隔持续受累（ypN2）还是纵隔降期（ypN0-1），PORT均存在争议，目前没有相关的前瞻性研究。值得注意的是，即使这类患者纵隔降期，复发的风险也很高，尤其是当肿瘤或纵隔淋巴结不能完全切除时。
3.2 术后辅助放疗在N2期EGFR突变NSCLC中的应用
由于LungART和PORT-C两项研究开始时间较早，因此均未考虑术后辅助TKI治疗对于突变患者人群的影响。目前已发表的资料中，也未对EGFR突变亚组的辅助放疗疗效进行分析。从几项术后辅助TKI研究中，我们能够看到EGFR突变患者辅助TKI治疗后的复发情况。ADAURA研究中，TKI组的3年局部复发率为8%，远处转移率为4.1%，IMPACT和RADIANT研究中，胸部复发率分别达到22.4%以及16.7%。因此来看，接受辅助TKI治疗的患者仍存在一定比例的局部复发，术后辅助放疗虽不及EGFR野生型患者的获益大，但仍应考虑应用在部分突变人群，而这部分人群需要进一步的研究探索筛选。
4. 术后N2期EGFR突变患者的辅助免疫治疗
由于驱动基因阳性患者对于免疫治疗疗效不佳，绝大多数晚期NSCLC免疫治疗的临床研究均将EGFR突变患者排除在外。对于突变患者的辅助免疫治疗，目前缺乏相关的临床研究数据，但从已发表的临床研究中，我们可以看到部分亚组信息。Impower010研究是首个术后免疫辅助的III期临床研究[11]，1001例完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者，辅助化疗后分为阿替利珠单抗免疫治疗组或对照组，结果显示，阿替利珠单抗能够显著改善PD-L1>1%的患者人群的DFS，并且在N2患者中DFS的获益更加明显。研究中包含43例EGFR突变患者以及248例野生型患者，亚组分析显示，突变患者中阿替利珠单抗组也同样显示出DFS的获益趋势（HR=0.57（0.26-1.24））。另一项III期临床研究Keynote091[12]，探索帕博利珠单抗对比安慰剂作为IB-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的有效性。结果显示，帕博利珠单抗显著改善了所有患者人群的DFS。亚组分析显示，相较野生组，EGFR突变患者人群获得帕博利珠单抗辅助免疫治疗带来的DFS的获益更加明显（HR=0.44（0.23-0.84））。同时还有近期公布的Keynote671研究数据[13]，帕博利珠单抗+化疗作为II-IIIB期NSCLC的新辅助/辅助治疗显著改善患者的EFS，降低患者疾病复发进展风险。亚组分析显示，EGFR突变患者人群的免疫新辅助/辅助治疗获益更加显著（HR=0.09（0.01-0.74））。但需要注意的是，本项研究中仅纳入了33例EGFR突变的患者人群（14例免疫组，19例对照组），样本数目较少，可能会引起统计结果的偏移。基于上述结果，辅助免疫治疗对于EGFR突变患者人群可能会带来DFS的获益，这与晚期NSCLC免疫获益趋势并不一致，但还需要进一步探索和验证。
5.总结
术后N2期EGFR突变NSCLC患者人群属于一类特殊人群，在靶向、免疫治疗不断更新的情况下，可接受的治疗选择也越来越多，未来我们可能需要进一步细分人群，利用MRD、ctDNA等有效生物标志物，筛选各辅助治疗的优势患者人群。
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