中山大学孙逸仙纪念医院 肿瘤内科
医学博士 助理研究员 博士后 硕士生导师
美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院访问学者
广东省精准医学会头颈肿瘤分会委员
广东省抗癌协会肿瘤代谢分会青年委员
广东省卫生信息网络协会胃肠疾病智慧应用分会委员
主持国自然科学基金、博士后面上基金、广州市科技基金、希思科面上基金
近5年发表以第一或共同第一作者发表SCI论文7篇
1、 前言
晚期尿路上皮癌患者一线治疗主要以含铂化疗方案为主，铂治疗进展或铂不耐受患者，目前可选治疗策略有限，尽管免疫治疗及抗体偶联药物（ADC）填补了靶向治疗领域中的部分空白，但有效率及适用人群仍有限，因此，急需探索晚期尿路上皮癌二线及以上治疗的新靶点。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptors，成纤维生长因子受体）抑制剂是近年来靶向领域冉冉升起的一颗明星，为晚期尿路上皮癌患者带来了新的希望。
2、FGFR通路与尿路上皮癌
FGFR包含4种不同的跨膜亚型FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，主要结构包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域，其胞外结构域与配体FGF（Fibroblast Growth Factor，成纤维生长因子）结合后，诱导FGFR胞内结构磷酸二聚化，激活关键下游信号传导通路：如Ras-MAPK、PI3K-AKT、STAT、PLCγ等。FGF-FGFR信号通路在胚胎发育过程中介导祖细胞的增殖、分化、存活，同时在成人组织中也发挥着调节代谢、组织修复和再生等生理作用[1]。
FGF-FGFR信号通路[1]
基因扩增、点突变、重排/融合是FGFR异常激活的主要三种形式，FGFR的异常可以诱导肿瘤细胞增殖、血管生成、促进侵袭和转移、增加化疗抗性等，作为一种潜在的治疗靶点，近年来引起了肿瘤领域的广泛关注。在2016年发表的一项纳入4853例泛癌种NGS检测研究显示，FGFR突变在尿路上皮癌高达32%，FGFR3突变是尿路上皮癌中最常见的FGFR突变[2]。
FGFR突变在泛癌种的分布[2]
数据显示，在所有肌层浸润的膀胱癌中，FGFR3突变占比为14%，FGFR2突变占比仅为2.2%，FGFR1、FGFR4比例分别为1.5-3%、1.2-2.3%[3-4]。FGFR3突变较常见的是错义突变（S249C和R248C）和FGFR3-TACC3融合[5]。FGFR3突变在非肌层浸润的尿路上皮癌中较肌层浸润的尿路上皮癌更常见[6]。此外，在非肌层浸润和肌层浸润的尿路上皮癌中也发现，FGFR3和FGFR1在mRNA和蛋白层面的的表达也增加[7,8]。基于以上，FGFR成为尿路上皮癌的新型抗肿瘤药物的重要靶标之一。
3、 FGFR抑制剂在晚期尿路上皮癌的研究现状
靶向FGFR抗肿瘤药物的研发主要集中在小分子抑制剂领域，已开发出多款FGFR-TKIs。FGFR-TKIs分为三类：第一类是泛FGFR抑制剂，可同时有效抑制FGFR1-4；第二类是FGFR1-3抑制剂，对FGFR4抑制作用微弱；第三类是FGFR4抑制剂，对FGFR1-3的选择性较弱。FGFR-TKIs最常见的不良反应主要为腹泻、皮肤毒性、疲劳，比较特殊的不良反应是高磷血症和眼毒性。
现全球已有3款FGFR-TKI获批上市，分别是2019上市的厄达替尼（FGFR1-4）、2020上市的佩米替尼（FGFR1-3）和2021上市的英菲格拉替尼（FGFR1-3）。其中，佩米替尼是我国首款获批上市的FGFR-TKI。
（1）厄达替尼
厄达替尼（Erdafitinib）是全球首个获批上市用于治疗铂治疗进展、局部晚期或转移性尿路上皮癌的FGFR-TKI，它作用于FGFR1-4。II期BCL2001研究数据显示，其ORR达40%，包括3%的CR和37%的PR，携带FGFR3突变的患者比FGFR2/3融合患者有更好的ORR，次要终点OS达11.3个月[9]。目前国内外指南均将厄达替尼纳入晚期尿路上皮癌二线或后续治疗推荐。
（2）佩米替尼
佩米替尼（Pemigatinib）是FGFR1-3抑制剂。在FIGHT-101 I/II期试验中，它对FGF/FGFR突变的包括尿路上皮癌在内多种实体瘤患者进行了安全性和有效性测试，总体而言，中位反应持续时间为7.3个月，FGFR融合/重排患者的总缓解率最高（25.0%），其次是FGFR突变患者（23.1%）[10]。Fight-201研究探索了佩米替尼在铂进展或顺铂不耐受、存在FGFR3突变或融合（队列A）或具有FGF/FGFR轴的其他变化（队列B）的患者中的疗效。2018年2月7日中期结果公布，队列A的ORR（包括未确认的PR）为25%（95% CI, 14%–40%），队列B中，仅1例 具有FGFR扩增的患者具有未确认的PR[11]。
（3）英菲格拉替尼
英菲格拉替尼（Infigratinib，BGJ398）是FGFR1-3抑制剂。在一项I期临床试验中，5例携带FGFR3突变的晚期尿路上皮癌患者中有4例肿瘤消退。之后，在纳入了67例FGFR3变异的尿路上皮癌患者的扩展队列中，患者接受单药英菲格拉治疗后，ORR为25.4%，DCR为64.2%[12]。现正在开展III期临床研究，评估用于辅助治疗具有易感 FGFR3 基因改变（突变和基因融合或重排）的浸润性尿路上皮癌患者。
4、 FGFR抑制剂疗效相关生物标志物
越来越多的研究致力于寻找FGFR抑制剂疗效相关生物标志物，其中，NGS技术是一种有力的手段。在临床中应用中，组织活检最为常见，但作为一种侵入性操作，具有一定风险性，部分患者难以耐受。因此，液体活检技术越来越受到重视和欢迎，如游离细胞（cf）DNA和循环肿瘤（ct）DNA检测。在英菲格拉替尼的I期临床研究中，研究者利用cfDNA和ctDNA技术对患者进行相关生物标志物的检测，观察到上尿路上皮癌和膀胱癌患者基因组谱的差异，发现了这些疾病的不同生物学特性[13]。此外，FGFR相关mRNA过表达被认为是FGFR抑制剂治疗的潜在预测指标[14]。
5、 FGFR抑制剂联合免疫治疗
FGFR抑制剂对肿瘤微环境的影响及其对免疫检查点抑制剂疗效的影响存在争议。既往认为FGFR突变意味着肿瘤微环境为“免疫荒漠”，FGFR突变与弱T细胞免疫反应相关，FGF-FGFR通路可能抑制干扰素通路从而改变免疫微环境等。然而在临床研究中发现，FGFR野生型和FGFR突变型的晚期尿路上皮癌患者对免疫检查点抑制剂有相同的反应和生存期[15]。既往发现FGFR抑制剂可下调PD-L1在肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞上的表达[16]。但体内试验显示厄达替尼联合PD-1抑制剂可诱导T细胞浸润、激活和扩大T细胞库，达到协同抗肿瘤的作用[17]。
目前，多项探索FGFR抑制剂联合免疫治疗在尿路上皮癌中有效性的临床研究正在开展。Ib/II期Fierce-22研究证实了帕博利珠单抗联合Vofatamab（FGFR3抑制剂）的有效性及安全性[18]。Ib期FORT-2研究证实了阿替利珠单抗联合Rogaratinib（FGFR1-4抑制剂）的有效性及安全性[19]。2023 ASCO公布了II期 Norse研究的最终结果，在87名FGFR突变的晚期转移性尿路上皮癌中，厄达替尼联合PD-1抑制剂Cetrelimab（ERDA + CET）组ORR为54.5%，CR为13.6%，12个月OS为68%；厄达替尼（ERDA）组ORR为44.2%，CR为2.3%，12个月OS为56%。每组有4名患者为PD-L1阳性。3/4（75%）PD-L1阳性患者对ERDA+CET有反应，而ERDA为0%[20]。以上提示FGFR抑制剂可能重塑免疫微环境，对于FGFR突变的晚期尿路上皮癌患者，FGFR抑制剂联合免疫治疗是一种有效的治疗手段，但仍需更多大型临床研究进行验证。
已上市或研发中的治疗膀胱癌的FGFR抑制剂及PD-1/PD-L1[21]
6、 总结
FGFR作为尿路上皮癌治疗的新靶点，各类FGFR抑制剂的开发呈现出百花齐放的局面。FGFR抑制剂单药的有效性及安全性已在临床研究及真实世界中得到了验证。过去认为FGFR突变预示着免疫治疗不可获益，但近期Fierce-22、FORT-2和Norse等I、II期研究为晚期膀胱癌FGFR抑制剂联合免疫治疗模式再添力证，我们期待后续更多临床研究数据的公布。
1. Turner, N.; Grose, R. Fibroblast growth factor signalling: From development to cancer. Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 116-129.
2. Helsten, T.; Elkin, S.; Arthur, E.; Tomson, B.N.; Carter, J.; Kurzrock, R. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin. Cancer Res. 2016, 22, 259-267.
3. Robertson, A.G.; Kim, J.; Al-Ahmadie, H.; Bellmunt, J.; Guo, G.; Cherniack, A.D.; Hinoue, T.; Laird, P.W.; Hoadley, K.A.; Akbani, R.; et al. Comprehensive molecular characterization of Muscle-Invasive bladder cancer. Cell 2017, 171, 540-556.
4. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014, 507, 315-322.
5. Brown, L.M.; Ekert, P.G.; Fleuren, E. Biological and clinical implications of FGFR aberrations in paediatric and young adult cancers. Oncogene 2023, 42, 1875-1888.
6. Ascione, C.M.; Napolitano, F.; Esposito, D.; Servetto, A.; Belli, S.; Santaniello, A.; Scagliarini, S.; Crocetto, F.; Bianco, R.; Formisano, L. Role of FGFR3 in bladder cancer: Treatment landscape and future challenges. Cancer Treat. Rev. 2023, 115, 102530.
7. Babina, I.S.; Turner, N.C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat. Rev. Cancer 2017, 17, 318-332.
8. Knowles, M.A.; Hurst, C.D. Molecular biology of bladder cancer: New insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 25-41.
9. Loriot, Y.; Necchi, A.; Park, S.H.; Garcia-Donas, J.; Huddart, R.; Burgess, E.; Fleming, M.; Rezazadeh, A.; Mellado, B.; Varlamov, S.; et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2019, 381, 338-348.
10. Subbiah, V.; Iannotti, N.O.; Gutierrez, M.; Smith, D.C.; Féliz, L.; Lihou, C.F.; Tian, C.; Silverman, I.M.; Ji, T.; Saleh, M. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann. Oncol. 2022, 33, 522-533.
11. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy283.109
12. Lyou, Y.; Grivas, P.; Rosenberg, J.E.; Hoffman-Censits, J.H.; Quinn, D.I.; Petrylak, D.P.; Galsky, M.D.; Vaishampayan, U.N.; De Giorgi, U.; Gupta, S.; et al. Infigratinib and treatment response in advanced/unresectable or metastatic urothelial carcinoma in first-line and later-line treatment settings. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 5038.
13. Pal, S.K.; Bajorin, D.; Dizman, N.; Hoffman-Censits, J.; Quinn, D.I.; Petrylak, D.P.; Galsky, M.D.; Vaishampayan, U.; De Giorgi, U.; Gupta, S.; et al. Infigratinib in upper tract urothelial carcinoma versus urothelial carcinoma of the bladder and its association with comprehensive genomic profiling and/or cell-free DNA results. Cancer-Am. Cancer Soc. 2020, 126, 2597-2606.
14. Joerger, M.; Cassier, P.A.; Penel, N.; Cathomas, R.; Richly, H.; Schostak, M.; Janitzky, A.; Wermke, M.; Nogova, L.; Tai, D.W.; et al. Rogaratinib in patients with advanced urothelial carcinomas prescreened for tumor FGFR mRNA expression and effects of mutations in the FGFR signaling pathway. J. Clin. Oncol. 2018, 36, 4513.
15. Rose, T.L.; Weir, W.H.; Mayhew, G.M.; Shibata, Y.; Eulitt, P.; Uronis, J.M.; Zhou, M.; Nielsen, M.; Smith, A.B.; Woods, M.; et al. Fibroblast growth factor receptor 3 alterations and response to immune checkpoint inhibition in metastatic urothelial cancer: A real world experience. Br J Cancer 2021, 125, 1251-1260.
16. Katoh, M. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review). Int. J. Mol. Med. 2016, 38, 3-15.
17. Palakurthi, S.; Kuraguchi, M.; Zacharek, S.J.; Zudaire, E.; Huang, W.; Bonal, D.M.; Liu, J.; Dhaneshwar, A.; Depeaux, K.; Gowaski, M.R.; et al. The combined effect of FGFR inhibition and PD-1 blockade promotes Tumor-Intrinsic induction of antitumor immunity. Cancer Immunol Res 2019, 7, 1457-1471.
18. Siefker-Radtke, A.O.; Currie, G.; Abella, E.; Vaena, D.A.; Rezazadeh Kalebasty, A.; Curigliano, G.; Tupikowski, K.; Andric, Z.G.; Lugowska, I.; Kelly, W.K. FIERCE-22: Clinical activity of vofatamab (V) a FGFR3 selective inhibitor in combination with pembrolizumab (P) in WT metastatic urothelial carcinoma, preliminary analysis. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 4511.
19. Rosenberg, J.E.; Gajate, P.; Morales-Barrera, R.; Lee, J.; Necchi, A.; Penel, N.; Zagonel, V.; Sierecki, M.R.; Piciu, A.; Ellinghaus, P.; et al. Safety and preliminary efficacy of rogaratinib in combination with atezolizumab in a phase Ib/II study (FORT-2) of first-line treatment in cisplatin-ineligible patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (UC) and FGFR mRNA overexpression. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 5014.
20. Siefker-Radtke, A.O.; Powles, T.; Moreno, V.; Kang, T.W.; Cicin, I.; Girvin, A.; Akapame, S.; Triantos, S.; O'Hagan, A.; Zhu, W.; et al. Erdafitinib (ERDA) vs ERDA plus cetrelimab (ERDA+CET) for patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRa): Final results from the phase 2 Norse study. J. Clin. Oncol. 2023, 41, 4504.
21. Kacew, A.; Sweis, R.F. FGFR3 alterations in the era of immunotherapy for urothelial bladder cancer. Front Immunol 2020, 11, 575258.
苏公网安备32059002004080号
