首页 > 文章详情

【35under35】赵艾琳医生：来那度胺难治的多发性骨髓瘤何去何从？——BCMA CAR-T早期应用的思考

2023年08月22日

作者：赵艾琳

医院：四川大学华西医院

赵艾琳

主治医师、副研究员

四川大学华西医院血液内科
清华大学医学部（北京协和医学院）医学博士
STAR工作组血液病学专委会全国委员兼秘书
四川省生物信息学学会委员
以第一作者/通讯作者发表SCI论文17篇，影响因子总计145.972。
主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上项目、四川省重点研发计划面上项目等基金7项
获得2022年“华西科研先进个人”，2023年“华西青年榜样”

一、引言

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是第二常见的血液系统肿瘤，大多数患者即使经过标准治疗后最终依然演变为复发/难治，并且预后随着治疗线数增多而变差。作为重要的免疫调节剂，来那度胺被推荐用于治疗新诊断的或复发/难治的MM，已广泛应用于MM的一线诱导治疗及维持治疗。然而来那度胺耐药率逐渐增高，来那度胺难治的MM患者基数较大，亟需探索更有效的新型治疗以改善此类患者的治疗及预后。

Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel)是一种靶向BCMA的CAR-T，已在CARTITUDE-1、CARTITUDE-2等MM临床试验中表现出良好的疗效，患者可达到早期、深度、持续的缓解

CARTITUDE-1临床试验中，既往已行3线及以上治疗的MM患者，经cilta-cel治疗后，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为34.9个月（1-3）。CARTITUDE-2临床试验对部分MM患者更早期应用cilta-cel治疗，缓解率波动于95%-100%，并且这些达到缓解的患者中有79%-89%的缓解时间超过了12个月，随访1.5年后，75%-90%的患者未出现进展（4-5）。CARTITUDE-4是一项多中心、随机、开放标签的III临床试验，在既往已行1-3线治疗的来那度胺难治的MM患者中，对比了cilta-cel和标准治疗的有效性及安全性，相关结果近期发表于New England Journal of Medicine期刊（6），与各位同道分享。

二、研究方法

CARTITUDE-4临床试验总共纳入了419例患者，随机分为2组——标准治疗组（211例）和cilta-cel组（208例）。标准治疗组患者，经医生评估后采用泊马度胺-硼替佐米-地塞米松（PVd，每21天为一个周期）或达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松（DPd，每28天为一个周期）方案治疗，直到疾病进展。Cilta-cel组患者，经PVd或DPd桥接治疗后，行1剂Cilta-cel细胞（0.75×106/kg）输注治疗。主要研究终点为PFS；次要研究终点为完全缓解及更优、总缓解率、微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）阴性率、总体生存期、患者报告症状加重时间；其它研究终点包括不良事件和cilta-cel的药代动力学。

三、研究结果

有效性方面，中位随访时间为15.9个月，cilta-cel组的中位PFS未达到，标准治疗组的中位PFS为11.8个月，cilta-cel组的PFS显著长于标准治疗组（风险比0.26，95%置信区间0.18-0.38，P<0.001）；cilta-cel组的12月PFS率为75.9%，显著高于标准治疗组的12月PFS率（48.6%）（图1）。Cilta-cel组与标准治疗组相比，总缓解率分别为84.6%、67.3%，完全及更优缓解率分别为73.1%、21.8%，MRD阴性率分别为60.6%、15.6%，总体生存期的数据尚需继续随访，中位症状加重时间分别为23.7个月、18.9个月（图2）。

赵艾琳1.png

图1.Cilta-cel组和标准治疗组患者的无进展生存期

赵艾琳2.png

图2. Cilta-cel组和标准治疗组患者的治疗反应和微小残留病灶

安全性方面，两组的全因死亡无显著差异，分别为39例、46例。在cilta-cel组中，76.1%的患者出现了细胞因子释放综合征（1.1%为3-4级），4.5%的患者出现了1-2级免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，1例出现了1级运动和神经认知相关症状，9.1%的患者出现了颅神经麻痹（1.1%为3级），2.8%的患者出现了CAR-T相关外周神经病（0.6%为3级）。
药代动力学方面，外周血CD3+CAR+细胞浓度在回输后第13天达峰，回输后中位57天依然能检测出CD3+CAR+细胞。

四、思考与展望

CARTITUDE-4临床试验不仅在总体的来那度胺难治的患者中发现cilta-cel与DPd/PVd标准治疗相比，缓解率更高，缓解程度更深，缓解时间更持久，并且在特殊亚组（如高危细胞遗传学异常、软组织浆细胞瘤、ISS III期等）中同样发现了类似的现象，提示对于来那度胺难治的患者，cilta-cel治疗效果较好，安全可控，可以适当提前到第一次复发时即可使用，不必等到反复多线治疗后再使用。不过值得警惕的是，使用cilta-cel治疗的患者需要格外注意防护新冠病毒感染。CARTITUDE-4临床试验中，7例使用cilta-cel治疗的患者死于新冠病毒感染，其中6例都发生在回输cilta-cel后4个月内，此时正是患者免疫最低下的时期。建议行CAR-T治疗的患者不仅需要高度预防新冠病毒感染，而且一旦感染需要进行早期、强效的抗新冠治疗。CARTITUDE-4临床试验为我们提供了cilta-cel早期治疗来那度胺难治的MM患者的新思路，后续尚需更大样本的临床试验及真实世界研究，以进一步验证cilta-cel的治疗效果及最佳应用，改善广大复发/耐药的MM患者的治疗及预后。

参考文献

1. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet 2021;398:314-24.
2. Martin T, Usmani SZ, Berdeja JG, et al. Ciltacabtagene autoleucel, an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up. J Clin Oncol 2023;41: 1265-74.
3. Lin Y, Martin TG, Usmani SZ, et al. CARTITUDE-1 final results: phase 1b/2 study of ciltacabtagene autoleucel in heavily pretreated patients with relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 2023;41:Suppl:8009. abstract.
4. van de Donk NWCJ, Agha M, Cohen AD, et al. Ciltacabtagene autoleucel (ciltacel), a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in patients with multiple myeloma (MM) and early relapse after initial therapy: CARTITUDE-2 cohort B 18-month follow up. Blood 2022;140:7536-7.
5. Einsele H, Cohen AD, Delforge M, et al. Biological correlative analyses and updated clinical data of ciltacabtagene autoleucel, a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in lenalidomide-refractory patients with progressive multiple myeloma after 1–3 prior lines of therapy: CARTITUDE-2, cohort A. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, June 3–7, 2022. Abstract.
6. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2023,389(4): 335-47.