中山大学肿瘤防治中心 内科
主要从事肺癌靶向治疗、免疫治疗的临床及转化研究,近5年来作为第一/通讯作者在Lancet Oncol, J Thorac Oncol, J Hematol Oncol, Nat Commun等杂志发表论文,主持国家自然科学基金、中国科协科技智库青年人才计划、中国博士后基金等课题。
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会委员
如何通过探索性科研解决未满足的临床需求,是医学研究中一个老生常谈,但又始终悬而未决的问题。在医学研究领域,新药、新方案或新技术的研发和临床转化,是检验科研成果能否回归临床,真正落地的重要方式。而纵观目前新药、新方案或新技术背后的科学探索策略,大体可以分为两条路径,一是“机制先行”策略,另一则是“疗效先行”策略。目前EGFR 20号外显子插入突变(20ins)肺癌靶向药物研发中的小分子TKI和大分子抗体之争,恰巧分别对应了上述两种策略。
EGFR突变见于我国40-55%的非小细胞肺癌患者。其中,EGFR 20ins是EGFR突变肺癌中的一种特殊亚型,见于10-15%的EGFR突变患者。不同于EGFR 经典突变(19del/L858R),EGFR 20ins对现有的EGFR-TKI普遍原发耐药,免疫检查点抑制剂在这部分患者中的疗效也不佳。EGFR 20ins患者的总生存期远落后于EGFR经典突变,存在极大的未满足的临床需求。
基于EGFR 20ins与EGFR 经典突变的同源性,EGFR-TKI在经典突变中的成功经验,针对EGFR 20ins的靶向药物研发在一开始,采取的是“机制先行”策略。EGFR蛋白属于酪氨酸激酶型受体,由胞外配体结合区,跨膜区和胞内蛋白激酶区三部分组成。胞外区与配体结合后引起蛋白二聚化,启动胞内激酶区发生构象变化,从非活化态转变为活化态,激活其酪氨酸激酶活性,通过磷酸化下游蛋白调控胞内信号转导。决定激酶构象的是在HER家族中高度保守的两段序列:位于激酶羧基端的“天冬氨酸(D) -苯丙氨酸(F) -甘氨酸(G)”序列(DFG motif)和位于激酶氨基端的αC螺旋结构。除个别别构抑制剂(allosteric inhibitor)外,现有的大部分小分子靶向药物均与激酶的ATP结合区竞争性/非竞争性结合;而ATP结合区,即TKI的药物结合口袋(drug-binding pocket),其大小受DFG和αC螺旋相对空间位置的影响。而αC螺旋的空间位置又受到其两端结构——β3-αC环(氨基端)和αC-β4环(羧基端)的调控(图1)。EGFR激酶的αC-β4环是EGFR 20ins发生的热点区域。前期基础研究提示,EGFR 20in通过αC-β4环影响αC螺旋的结构和构象,导致20ins的药物结合口袋缩窄,形成空间位阻,阻止奥希替尼等TKI进入和结合。
波齐替尼(Poziotinib)正是基于上述机制研发的,选择性针对EGFR/HER2 20ins的小
分子TKI。波齐替尼在体外结构模拟、细胞和动物模型中都表现出令人满意的抗肿瘤活性和安全性。但在ZENITH20临床研究中, EGFR ex20ins患者接受Poziotinib治疗的客观缓解率、疾病控制率和中位无进展时间分别为27.8%、 86.1%和 7.2个月,未能达到预设终点。类似的,基于上述EGFR 20ins活化机制和蛋白结构开发的小分子TKI包括莫博赛替尼、Zipalertinib (CLN-081)、舒沃替尼(DZD9008)和YK-029A等。上述药物均在临床前研究和早期临床研究中表现出相当的抗肿瘤活性和安全性,但莫博赛替尼一线EXCLAIM-2研究的失败无疑为小分子TKI在EGFR 20ins的研发前景增添了许多不确定性。目前,舒沃替尼和YK-029A分别在开展对比含铂双药化疗的一线临床试验,其研究结果将验证我们对EGFR 20ins原发耐药机制和蛋白结构的认识是否正确,并确定“机制先行”策略在这一临床问题上的价值。
相较于小分子TKI,以埃万妥单抗(Amivantamab)为代表的大分子抗体类药物在EGFR 20ins肺癌中的研发和获批,走的是“疗效先行”策略。Amivantamab是同时靶向EGFR、MET的双特异性抗体。在机制研究中,Amivantamab发挥抗肿瘤作用的机制包括阻断EGFR和MET通路激活,降解EGFR和MET受体以及ADCC、ADCP作用(图2)。但在EGFR 20ins肺癌患者的组织标本中,并未观察到MET高表达或MET通路异常活化的证据;在入组Amivantamab I期临床试验(CHRYSALIS)的患者中,也未观察到MET蛋白表达、基因扩增或相关通路活化与疗效的关系。目前仍无法解释Amivantamab的抗MET活性在EGFR 20ins中的作用。如果Amivantamab的抗MET活性不参与其在EGFR 20ins中的抗肿瘤作用,则Amivantamab的作用机制似乎与既往的EGFR单抗并无不同。类似的,在一项Ib期临床试验中,EGFR单抗(JMT101)联合奥希替尼在EGFR 20ins肺癌患者中也取得了36.4%的ORR和8.2个月的中位PFS。其潜在的作用机制包括协同促进EGFR蛋白降解和ADCC作用。
然而,以西妥昔单抗为代表大分子抗体类药物在EGFR经典突变中已被证实弱于小分子TKI。为何Amivantamab、JMT101能在EGFR 20ins取得较好的通路抑制和抗肿瘤作用?是否提示EGFR 20ins在EGFR蛋白降解或肿瘤微环境中独特之处?尽管关于大分子抗体在EGFR 20ins肺癌中的作用机制仍存在诸多问题,但基于上述药物的疗效和安全性,目前已有多个单抗、三抗类药物布局EGFR exon20ins领域。Amivantamab联合化疗用于EGFR 20ins肺癌一线治疗的临床研究(PAPILLON)也已取得阳性结果,即将成为EGFR 20ins肺癌患者新的一线治疗方案,体现了“疗效先行”策略在这一临床问题中的价值。
回归到上文中的问题,如何通过科学探索解决未满足的临床问题。这一问题最直观的解决方案,一般是在基础研究的引领下,基于“机制先行”的策略,提出初步方案,在体外模型、转化研究和临床研究中逐步验证,最终获得理想的临床疗效和转化成果。但考虑到生命体的复杂性,基础研究所捕获的机制,真的是bona fide key mediator吗?如果是,我们设计的分子,是否足够撬动这一节点?上述问题导致了“疗效先行”策略的诞生,从上文我们提到的大分子,到各种以PD-1为基础的联合疗法,再到ADC在各大瘤种取得的胜利。在这一策略上,研究者的想法是通过临床试验确定新分子、新方案的疗效,再通过转化研究或基础研究倒推背后的机制。但这一策略背后的问题是,尽管机制不完全明确,出于伦理和安全性的考虑,仍然需要一定程度的基础和机制研究来证明该探索的正当性,但到何种程度上我们认为该前期研究足够支持临床试验的开展,目前仍未有确定的答案。
在致力于解决未满足的临床问题的医学相关研究中,“机制先行”和“疗效先行”策略应该是两条相向而行的路,无论从哪一端出发,两者终究会在中间相遇。目前的基因编辑、多组学、单细胞、人工智能、生物信息学、逆向转化研究、动态设计、主协议设计等种种新技术、新方法、新设计都是加速两者相遇的手段。两者的联通与融合,最终将有助于我们进一步理解临床现象的本质,推进临床问题的解决和落地。
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