首页 > 文章详情

【35under35】赵文医生：免疫检查点抑制剂在晚期肺大细胞神经内分泌肿瘤的疗效

2023年08月22日

作者：赵文

医院：山东大学齐鲁医院

赵文

助理研究员

山东大学齐鲁医院肿瘤内科
西安交通大学与美国Emory University联合培养博士
研究方向：肺癌的综合诊疗及临床转化研究
目前已发表SCI论文十余篇，其中包括Cancer Letters(Q1，独立第一作者)等，累计发文影响因子超过30分
主持及参与省部级以上课题2项
多次在中国临床肿瘤大会(CSCO)等国内外大会进行口头汇报和壁报交流

肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种罕见的肺癌组织学亚型，占肺部恶性肿瘤的3%，在人群中的发病率约为（0.2-2）/100000 [1]。该疾病多发于老年男性，常以无症状结节、胸痛、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合征等非特异性症状就诊。肺LCNEC侵袭性强且发病隐匿，大部分患者就诊时已达晚期，失去手术根治的机会，总生存期（OS）为7-12个月，5 年生存率低于5%[2]。由于发病率低，缺乏大规模前瞻性随机对照研究，肺LCNEC的治疗尚无标准指南。
目前，晚期肺LCNEC的治疗多借鉴小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方案。肺LCNEC的预后与SCLC类似，然而SCLC还是NSCLC的治疗方案更适合晚期LCNEC患者仍然存在争议。两项II期单臂临床试验结果显示，使用SCLC治疗方案（铂类联合依托泊苷或伊立替康）一线治疗晚期肺LCNEC，客观反应率（ORR）分别为34%和47%，中位疾病无进展生存期（mPFS）分别为5.0个月和5.8个月，中位总生存期（mOS）分别为8.0个月和12.6个月[3, 4]。Sun等发现SCLC方案无论是在ORR，mPFS和mOS方面均优于NSCLC方案，尽管由于病例数过少，未取得统计学差异[5]。Rossi等发现是否使用SCLC治疗方案对肺LCNEC的生存期影响最大，无论是在辅助阶段还是在晚期姑息阶段[6]。然而，一些研究报道了相反的结果：Igawa等发现在14名不可切除发的肺LCNEC患者中，SCLC治疗方案组和NSCLC治疗方案中的ORR分别为50%和53%， mOS分别为10个月和12.3个月，一年OS率分别为34%和48%[7]。另一项基于美国SEER数据库的研究发现肺LCNEC的临床病理特征更接近于其他的大细胞肺癌，而非SCLC，NSCLC治疗方案较SCLC治疗方案显著改善患者的OS[8]。
为了更好地认识肺LCNEC，研发有效的有效治疗措施，探究其生物学特征具有重要意义。研究表明，40%左右的肺LCNEC具有类似SCLC的基因特征，表现为p53和RB1基因的改变；55%左右的肺LCNEC具有NSCLC的基因特征，表现为STK11/KEAP1/KRAS基因突变[9]。此外，在15%左右的肺LCNEC中发现PI3K/AKT/mTOR通路的基因改变；并且有些肺LCNEC患者携带驱动基因突变，包括EGFR、ALK、KIT和ERBB2等[10]。然而，这些结果在目前的临床实践中并不能起到很好的指导作用。SUN 等根据分子特征将 45 例晚期 LCNEC 患者分为SCLC亚型和NSCLC亚型，在SCLC亚型患者中，伊立替康、铂类或紫杉烷类具有较高的ORR，而在NSCLC亚型患者中，采用培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼并无明显应答[5]。因而，是否能根据这种分类给予晚期肺LCNEC不同的化疗治疗方案尚需进一步探究。
晚期NSCLC和广泛期SCLC从程序性死亡受体（PD-1）和程序性死亡配体（PD-L1）抑制剂治疗中取得了生存获益，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗成为其标准一线治疗方案。化疗在晚期肺LCNEC的一线治疗中效果有限，ICIs联合化疗是否能改善这部分患者的生存尚未可知。研究显示虽然在肺LCNEC中，PD-L1的阳性表达（>1%）率较低，为0%-25%[11]，但肿瘤组织中存在免疫细胞浸润的比例高达57.6%[12]，且较其他组织学类型的肺癌，LCNEC肿瘤突变负荷（TMB）更高[9, 12]。因此，肺LCNEC可能是ICIs治疗敏感的瘤种。既往研究显示在标准一线化疗治疗失败的晚期肺LCNEC中，抗PD-1/PD-L1治疗的ORR为33%-60%，PFS为4.2-14.0个月[13, 14]。来自日本的一项回顾性研究显示，尽管90%接受免疫治疗的患者PD-L1表达阴性，但接受抗PD-1治疗的患者的生存显著优于仅接受化疗的患者[15]。一项基于美国NCDB的研究纳入661名晚期肺LCNEC患者，其中37名患者接受了ICIs治疗。免疫治疗组的12个月和18个月的OS率风别为34.0%和29.1%，而在非免疫治疗组，分别为24.1%和15.0%；ICIs治疗显著改善与OS（P=0.018）。对两组患者的临床病理因素进行倾向性评分匹配后，免疫治疗组较非免疫治疗组显示出生存获益趋势(P=0.0733)[16]。来自德国的一项回顾性研究纳入191名晚期肺LCNEC患者，多因素分析显示系统治疗方式是最重要的预后因素，一线治疗接受ICIs治疗的患者的mOS为26.4个月，接受含铂双药化疗的mOS为9.0个月，接受不含铂类药物化疗的mOS位4.0个月（p<0.01）[17]。一项单中心回顾性临床研究结果显示在晚期LCNEC一线治疗中使用阿特丽珠单抗联合依托泊苷、铂类方案化疗，ORR为75%，mPFS为6.85个月，mOS为5.5个月[18]。这些结果均提示ICIs联合化疗可能改善晚期肺LCNEC患者的生存，然而目前尚缺乏前瞻性临床试验数据的支持。因此，我们拟通过一项II期单臂临床研究对该科学问题展开探究。
我们计划入组未接受过治疗的局部晚期或转移性肺LCNEC患者，给予PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类一线治疗4周期后，继续给予特瑞普利单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，研究设计图如下图所示：

图片1.png

图1:研究设计图

该研究采用Simon二阶段方法计算样本量，假设双侧α=0.05，β=0.20，根据已有数据显示历史对照ORR为34%，本研究预设ORR为49%，考虑有10%的脱落率，最终计算所需样本量为54例。第一阶段纳入14例研究对象（假设最多1例脱落），5例达到预期治疗效果再进行第二阶段研究。在总样本量中至少有23个达到预期治疗效果，才可认为该试验药可能有效、试验成功，反之则可认为该试验药是无效的，应当终止试验。本研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为研究者评估的OS、PFS、持续反应时间（DoR）和安全性。
ICIs在不同患者中的效果存在显著的差异，既往研究提示PD-L1的表达水平、TMB、肿瘤组织中CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）的密度可能是疗效预测指标。回顾性分析显示在晚期肺LCNEC中，对ICIs治疗的响应性与高TMB相关，但与PD-L1的表达水平无关[19, 20]。肿瘤组织中高密度CD8+TILs和TP53突变也与更好的抗PD-1治疗效果相关。此外，Sabari等人发现不同分子分型的LCNEC亚型对ICI治疗反应性不同，小样本分析结果显示SCLC亚型的ORR为43%，NSCLC亚型的ORR为13%。并且，在ICIs治疗组中，NSCLC亚型的OS较SCLC亚型更短[21]。因而，在这项前瞻性研究中，我们也将进行ICIs疗效预测标志物的探索性分析。在治疗前的标本中使用免疫组化的方法检测PD-L1的表达水平和CD8+TILs的浸润情况，使用二代测序的方法检测TMB和基因突变情况，分析这些指标与ICIs治疗ORR的相关性。
该研究将首次通过前瞻性临床试验分析ICIs治疗在晚期肺LCNEC患者中的有效性，并对临床疗效预测指标进行初步线索。

参考文献

1. Fasano, M., et al., Pulmonary Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma: From Epidemiology to Therapy. J Thorac Oncol, 2015. 10(8): p. 1133-41.
2. Naidoo, J., et al., Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung: Clinico-Pathologic Features, Treatment, and Outcomes. Clin Lung Cancer, 2016. 17(5): p. e121-e129.
3. Le Treut, J., et al., Multicentre phase II study of cisplatin-etoposide chemotherapy for advanced large-cell neuroendocrine lung carcinoma: the GFPC 0302 study. Ann Oncol, 2013. 24(6): p. 1548-52.
4. Niho, S., et al., Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin for large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a multicenter phase II study. J Thorac Oncol, 2013. 8(7): p. 980-4.
5. Sun, J.M., et al., Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: similar to that for small cell lung cancer or non-small cell lung cancer? Lung Cancer, 2012. 77(2): p. 365-70.
6. Rossi, G., et al., Role of chemotherapy and the receptor tyrosine kinases KIT, PDGFRalpha, PDGFRbeta, and Met in large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung. J Clin Oncol, 2005. 23(34): p. 8774-85.
7. Igawa, S., et al., Comparison of chemotherapy for unresectable pulmonary high-grade non-small cell neuroendocrine carcinoma and small-cell lung cancer. Lung Cancer, 2010. 68(3): p. 438-45.
8. Derks, J.L., et al., Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas: does the regimen matter? Eur Respir J, 2017. 49(6).
9. Rekhtman, N., et al., Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clin Cancer Res, 2016. 22(14): p. 3618-29.
10. Umemura, S., et al., Therapeutic priority of the PI3K/AKT/mTOR pathway in small cell lung cancers as revealed by a comprehensive genomic analysis. J Thorac Oncol, 2014. 9(9): p. 1324-31.
11. Tsuruoka, K., et al., PD-L1 expression in neuroendocrine tumors of the lung. Lung Cancer, 2017. 108: p. 115-120.
12. Kim, H.S., et al., Association of PD-L1 Expression with Tumor-Infiltrating Immune Cells and Mutation Burden in High-Grade Neuroendocrine Carcinoma of the Lung. J Thorac Oncol, 2018. 13(5): p. 636-648.
13. Patel, S.P., et al., A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Nonpancreatic Neuroendocrine Tumors. Clin Cancer Res, 2020. 26(10): p. 2290-2296.
14. Sherman, S., et al., Efficacy of immune check-point inhibitors (ICPi) in large cell neuroendocrine tumors of lung (LCNEC). Lung Cancer, 2020. 143: p. 40-46.
15. Shirasawa, M., et al., Activity and Immune Correlates of Programmed Death-1 Blockade Therapy in Patients With Advanced Large Cell Neuroendocrine Carcinoma. Clin Lung Cancer, 2021. 22(4): p. 282-291.e6.
16. Komiya, T., N. Ravindra, and E. Powell, Role of Immunotherapy in Stage IV Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung. Asian Pac J Cancer Prev, 2021. 22(2): p. 365-370.
17. Fisch, D., et al., Comprehensive Dissection of Treatment Patterns and Outcome for Patients With Metastatic Large-Cell Neuroendocrine Lung Carcinoma. Front Oncol, 2021. 11: p. 673901.
18. Vrontis, K., S.C. Economidou, and G. Fotopoulos, Platinum Doublet plus Atezolizumab as First-line Treatment in Metastatic Large Cell Neuroendocrine Carcinoma: A Single Institution Experience. Cancer Invest, 2022. 40(2): p. 124-131.
19. Wang, V.E., et al., Checkpoint inhibitor is active against large cell neuroendocrine carcinoma with high tumor mutation burden. J Immunother Cancer, 2017. 5(1): p. 75.
20. Chauhan, A., et al., Immune checkpoint inhibitors in large cell neuroendocrine carcinoma: current status. Oncotarget, 2018. 9(18): p. 14738-14740.
21. Dudnik, E., et al., Real-world survival outcomes with immune checkpoint inhibitors in large-cell neuroendocrine tumors of lung. J Immunother Cancer, 2021. 9(2).