山东大学齐鲁医院 肿瘤内科
西安交通大学与美国Emory University联合培养博士
研究方向:肺癌的综合诊疗及临床转化研究
目前已发表SCI论文十余篇,其中包括Cancer Letters(Q1,独立第一作者)等,累计发文影响因子超过30分
主持及参与省部级以上课题2项
多次在中国临床肿瘤大会(CSCO)等国内外大会进行口头汇报和壁报交流
肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种罕见的肺癌组织学亚型,占肺部恶性肿瘤的3%,在人群中的发病率约为(0.2-2)/100000 [1]。该疾病多发于老年男性,常以无症状结节、胸痛、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合征等非特异性症状就诊。肺LCNEC侵袭性强且发病隐匿,大部分患者就诊时已达晚期,失去手术根治的机会,总生存期(OS)为7-12个月,5 年生存率低于5%[2]。由于发病率低,缺乏大规模前瞻性随机对照研究,肺LCNEC的治疗尚无标准指南。
目前,晚期肺LCNEC的治疗多借鉴小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方案。肺LCNEC的预后与SCLC类似,然而SCLC还是NSCLC的治疗方案更适合晚期LCNEC患者仍然存在争议。两项II期单臂临床试验结果显示,使用SCLC治疗方案(铂类联合依托泊苷或伊立替康)一线治疗晚期肺LCNEC,客观反应率(ORR)分别为34%和47%,中位疾病无进展生存期(mPFS)分别为5.0个月和5.8个月,中位总生存期(mOS)分别为8.0个月和12.6个月[3, 4]。Sun等发现SCLC方案无论是在ORR,mPFS和mOS方面均优于NSCLC方案,尽管由于病例数过少,未取得统计学差异[5]。Rossi等发现是否使用SCLC治疗方案对肺LCNEC的生存期影响最大,无论是在辅助阶段还是在晚期姑息阶段[6]。然而,一些研究报道了相反的结果:Igawa等发现在14名不可切除发的肺LCNEC患者中,SCLC治疗方案组和NSCLC治疗方案中的ORR分别为50%和53%, mOS分别为10个月和12.3个月,一年OS率分别为34%和48%[7]。另一项基于美国SEER数据库的研究发现肺LCNEC的临床病理特征更接近于其他的大细胞肺癌,而非SCLC,NSCLC治疗方案较SCLC治疗方案显著改善患者的OS[8]。
为了更好地认识肺LCNEC,研发有效的有效治疗措施,探究其生物学特征具有重要意义。研究表明,40%左右的肺LCNEC具有类似SCLC的基因特征,表现为p53和RB1基因的改变;55%左右的肺LCNEC具有NSCLC的基因特征,表现为STK11/KEAP1/KRAS基因突变[9]。此外,在15%左右的肺LCNEC中发现PI3K/AKT/mTOR通路的基因改变;并且有些肺LCNEC患者携带驱动基因突变,包括EGFR、ALK、KIT和ERBB2等[10]。然而,这些结果在目前的临床实践中并不能起到很好的指导作用。SUN 等根据分子特征将 45 例晚期 LCNEC 患 者分为SCLC亚型和NSCLC亚型,在SCLC亚型患者中,伊立替康、铂类或紫杉烷类具有较高的ORR,而在NSCLC亚型患者中,采用培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼并无明显应答[5]。因而,是否能根据这种分类给予晚期肺LCNEC不同的化疗治疗方案尚需进一步探究。
晚期NSCLC和广泛期SCLC从程序性死亡受体(PD-1)和程序性死亡配体(PD-L1)抑制剂治疗中取得了生存获益,免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗成为其标准一线治疗方案。化疗在晚期肺LCNEC的一线治疗中效果有限,ICIs联合化疗是否能改善这部分患者的生存尚未可知。研究显示虽然在肺LCNEC中,PD-L1的阳性表达(>1%)率较低,为0%-25%[11],但肿瘤组织中存在免疫细胞浸润的比例高达57.6%[12],且较其他组织学类型的肺癌,LCNEC肿瘤突变负荷(TMB)更高[9, 12]。因此,肺LCNEC可能是ICIs治疗敏感的瘤种。既往研究显示在标准一线化疗治疗失败的晚期肺LCNEC中,抗PD-1/PD-L1治疗的ORR为33%-60%,PFS为4.2-14.0个月[13, 14]。来自日本的一项回顾性研究显示,尽管90%接受免疫治疗的患者PD-L1表达阴性,但接受抗PD-1治疗的患者的生存显著优于仅接受化疗的患者[15]。一项基于美国NCDB的研究纳入661名晚期肺LCNEC患者,其中37名患者接受了ICIs治疗。免疫治疗组的12个月和18个月的OS率风别为34.0%和29.1%,而在非免疫治疗组,分别为24.1%和15.0%;ICIs治疗显著改善与OS(P=0.018)。对两组患者的临床病理因素进行倾向性评分匹配后,免疫治疗组较非免疫治疗组显示出生存获益趋势(P=0.0733)[16]。来自德国的一项回顾性研究纳入191名晚期肺LCNEC患者,多因素分析显示系统治疗方式是最重要的预后因素,一线治疗接受ICIs治疗的患者的mOS为26.4个月,接受含铂双药化疗的mOS为9.0个月,接受不含铂类药物化疗的mOS位4.0个月(p<0.01)[17]。一项单中心回顾性临床研究结果显示在晚期LCNEC一线治疗中使用阿特丽珠单抗联合依托泊苷、铂类方案化疗,ORR为75%,mPFS为6.85个月,mOS为5.5个月[18]。这些结果均提示ICIs联合化疗可能改善晚期肺LCNEC患者的生存,然而目前尚缺乏前瞻性临床试验数据的支持。因此,我们拟通过一项II期单臂临床研究对该科学问题展开探究。
我们计划入组未接受过治疗的局部晚期或转移性肺LCNEC患者,给予PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类一线治疗4周期后,继续给予特瑞普利单抗维持治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,研究设计图如下图所示:
图1:研究设计图
该研究采用Simon二阶段方法计算样本量,假设双侧α=0.05,β=0.20,根据已有数据显示历史对照ORR为34%,本研究预设ORR为49%,考虑有10%的脱落率,最终计算所需样本量为54例。第一阶段纳入14例研究对象(假设最多1例脱落),5例达到预期治疗效果再进行第二阶段研究。在总样本量中至少有23个达到预期治疗效果,才可认为该试验药可能有效、试验成功,反之则可认为该试验药是无效的,应当终止试验。本研究的主要研究终点为ORR,次要研究终点为研究者评估的OS、PFS、持续反应时间(DoR)和安全性。
ICIs在不同患者中的效果存在显著的差异,既往研究提示PD-L1的表达水平、TMB、肿瘤组织中CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞(TILs)的密度可能是疗效预测指标。回顾性分析显示在晚期肺LCNEC中,对ICIs治疗的响应性与高TMB相关,但与PD-L1的表达水平无关[19, 20]。肿瘤组织中高密度CD8+TILs和TP53突变也与更好的抗PD-1治疗效果相关。此外,Sabari等人发现不同分子分型的LCNEC亚型对ICI治疗反应性不同,小样本分析结果显示SCLC亚型的ORR为43%,NSCLC亚型的ORR为13%。并且,在ICIs治疗组中,NSCLC亚型的OS较SCLC亚型更短[21]。因而,在这项前瞻性研究中,我们也将进行ICIs疗效预测标志物的探索性分析。在治疗前的标本中使用免疫组化的方法检测PD-L1的表达水平和CD8+TILs的浸润情况,使用二代测序的方法检测TMB和基因突变情况,分析这些指标与ICIs治疗ORR的相关性。
该研究将首次通过前瞻性临床试验分析ICIs治疗在晚期肺LCNEC患者中的有效性,并对临床疗效预测指标进行初步线索。
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