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【35under35】周久力医生：结合自身实例浅谈 The hitchhiker's guide of cancer treatment: From benchside to bedside

2023年08月22日

作者：周久力

医院：同济大学附属上海市东方医院

周久力

主治医师

同济大学附属上海市东方医院肿瘤科
美国内布拉斯加大学医学中心博士
荣获上海市优秀毕业生、宝钢教育奖、AACR Scholar-in-Training Award等
主持国自然青年基金、上海市扬帆英才计划、CSCO青年基金
在PNAS、International Journal of Cancer等杂志发表论文多篇
从事头颈部肿瘤的内科治疗及抗肿瘤新药临床研究

随着近年来靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗的不断研发和应用，晚期恶性肿瘤的治疗得到巨大飞跃，然而，目前临床需求远未被满足，仍有大部分病人群面临进展后无药可医的状态，因此，关于新靶点与新方案的探索对于改善患者的5年生存率至关重要。

通过文献回顾和临床病人样本分析，我们关注到DDR这一激酶家族。盘状结构域受体(Discoidin domain receptor，DDR)，包括DDR1(CD167a)和DDR2(CD167b)，是近年来发现的一种特殊类型的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)。与经典型RTK不同，DDR通过与细胞外基质中含量最丰富的胶原蛋白结合而被激活，在调节胶原的产生和降解中起关键作用¹。我们关注到，近年来陆续有研究发现DDR1和DDR2在许多恶性肿瘤中异常表达，并与肿瘤进展和患者预后不良有关。首先，我们通过文献整理与综述发表，总结了目前DDR在肿瘤中的功能²。我们发现被激活后的DDR通过刺激肿瘤细胞中的多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。例如，体内外研究表明，在乳腺癌、结肠癌和骨肉瘤细胞系中，DDR1可通过RAS/RAF/MAPK途径促进肿瘤细胞存活³。除参与肿瘤细胞增殖外，DDR广泛参与EMT转化以及肿瘤的侵袭与转移，例如，在前列腺癌细胞中，DDR1的激活可以诱导PYK2/MKK7磷酸化，从而促进EMT的发生⁴；在结直肠癌中，DDR1通过Wnt/β-catenin依赖性、RAS依赖性以及BCR和PEAK1依赖性机制调控肿瘤转移^5,6。除此之外，近年来陆续有报道证明DDR具有免疫调控功能。2019年Tu等人报道了在小鼠黑色素瘤模型中，抑制DDR2可增加CD8+T细胞浸润，并增加了肿瘤对PD-1单抗治疗的敏感性⁷。2021年Sun等人在Nature杂志中报道了DDR1在三阴性乳腺癌中的功能，该研究指出DDR1的表达不仅与肿瘤中T细胞的浸润水平呈负相关，还可抑制CD4+和CD8+T细胞中IFN-γ的分泌，其机制可能是DDR1促进胶原纤维的重排而引起了免疫排斥⁸。

探索性科研

基于DDR在肿瘤发生发展中的重要作用，我们选取DDR1/2高表达比例较高的结直肠癌为代表，开展了关于DDR的基础研究。我们发现DDR1可以通过促进IL-18分泌，从而减少肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润，促进肿瘤生长；DDR2通过AKT/GSK-3β/Slug信号通路促进肿瘤转移。相关研究分别发表于Cancer Science和International Journal of Cancer期刊上^9,10。

临床转化

基于我们的基础研究，以及目前已发表的临床前研究和临床样本分析，DDR对多种肿瘤的发生与进展具有重要的调控作用，因此DDR有望成为肿瘤治疗中具有潜力的新靶点和生物标记物。目前，尚无针对DDR靶点的治疗方案应用于临床。因此，我们进一步研发了包含DDR激酶靶点的新型小分子抑制剂，并通过一系列体内外试验证实该抑制剂的选择性、安全性和疗效。目前，该小分子抑制剂已进入I期临床试验(CTR20221624)，我们也期待未来该药物能为晚期实体瘤患者带来治疗的新曙光。

总结

通过对自身实例的回顾，我认为基于临床工作中发现问题，通过基础科研的指导解决疑问，最终进行成果转化可以为临床需求提供新的解决方案并改进临床实践。确定当前临床实践中存在的问题和需求是第一步。接下来需要寻找相关的基础科研，以总结与临床需求相关的最新研究成果和技术进展。第三步需要基于基础科研的发现，设计和开展实验来验证新的解决方案，实验的结果将进一步明确其是否具有临床应用的潜力。接下来，需要建立跨学科合作模式，医生、药学家、生物学家、工程师和计算机科学家等不同领域的专家可以共同合作，以评估并转化基础科研成果。最后，新的成果与方案需要进入谨慎的临床实践验证，并进行严谨的评估和改进、持续的合作和交流，最终确保科学研究的成果能够真正地应用于临床实践中。

参考文献

1. Nana Dang JH, Xinping Liu, Xia Li, Shaoping Ji, Wei Zhang, Jin Su, Fan Lu, Angang Yang, Hua Han, Wei Han, Boquan Jin, and Libo Yao. CD167 Acts as a Novel Costimulatory Receptor in T-Cell Activation. Journal of Immunotherapy. 2009; 32: 773–784.
2. Gao Y, Zhou J, Li J. Discoidin domain receptors orchestrate cancer progression: A focus on cancer therapies. Cancer Sci 2021;112(3):962-69. doi: 10.1111/cas.14789 [published Online First: 20210127]
3. William H. Chappel* SC, Stephen L. Abrams, Shaw M. Akula, Linda S. Steelman, Alberto M. Martelli, Stefano Ratti, Lucio Cocco, Melchiorre Cervello, Giuseppe Montalto, Ferdinando Nicoletti, Massimo Libra, James A. McCubrey. Influences of TP53 and the anti-aging DDR1 receptor in controlling Raf/MEK/ERK and PI3K/Akt expression and chemotherapeutic drug sensitivity in prostate cancer cell lines Aging. 2020; 12: 10194-10210.
4. Reza Azizi FF, Mahmoud Aghaei , Zahra Salemi. Down-Regulation of DDR1 Induces Apoptosis and Inhibits EMT through Phosphorylation of Pyk2/MKK7 in DU-145 and Lncap-FGC Prostate Cancer Cell Lines. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2020; 20: 1009-1016.
5. Jeitany M, Leroy C, Tosti P, et al. Inhibition of DDR1-BCR signalling by nilotinib as a new therapeutic strategy for metastatic colorectal cancer. EMBO Mol Med. 2018; 10.

6. Lafitte M, Sirvent A, Roche S. Collagen Kinase Receptors as Potential Therapeutic Targets in Metastatic Colon Cancer. Front Oncol. 2020; 10: 125.

7. Megan M. Tu FYFL, et al,.Targeting DDR2 enhances tumor response to anti–PD-1 immunotherapy. SCIENCE ADVANCES. 2019; 5: 1-11.
8. Sun X, Wu B, Chiang HC, et al. Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion. Nature. 2021; 599: 673-678.
9. Duan X, Xu X, Zhang Y, Gao Y, Zhou J, Li J. DDR1 functions as an immune negative factor in colorectal cancer by regulating tumor-infiltrating T cells through IL-18. Cancer Sci. 2022.
10. Xu X, Duan X, Wang S, et al. The advance of solid tumor research in China": Discoidin domain receptor 2 promotes colorectal cancer metastasis by regulating epithelial mesenchymal transition via activating AKT signaling. Int J Cancer. 2022.