浙江大学医学院附属第二医院 肿瘤内科
主要从事神经内分泌肿瘤的综合诊疗及转化研究，主持省教育厅相关课题1项，参与省级相关课题2项
至今已发表SCI论文10余篇，10分以上2篇，累计总影响因子90+，总被引次数超过150次，H指数7
获ESMO, JSMO congress, ADPW Travel grant, Molecular Analysis for Personalised Therapy (MAP)
Congress Merit Award,IDDF 杰出壁报及华夏医学神经内分泌肿瘤高峰论坛优秀论文
中国抗癌协会青年理事会 会员
中国临床肿瘤学会CSCO 会员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会 会员
青山缭绕疑无路—胃癌治疗困境
胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的最新数据，2020年全球每年的胃癌人数达到108.9万人(年龄标准化发病率11.1/10万)，76.9万人死于胃癌(年龄标准化死亡率7.7/10万人)，在所有癌症类型中发病率排名第四，死亡率排名第三[1]。胃癌早期发病隐匿，而进展期胃癌治疗预后不尽如人意，I、II、III、IV期胃癌患者的五年生存率分别约为90%-98%、65%-69%、30%-50%、15%-17%[2]。中国是胃癌大国，确诊患者又以III、IV期患者居多，且胃癌诊疗缺乏治疗和预后相关的特异性生物学标志物，传统细胞毒药物疗效达瓶颈，据此造就了胃癌诊疗的困境[3]。
忽见千帆隐映来—Claudin 18.2“胃”来可期
胃癌诊疗虽陷困境，但近年来基于基因的靶向精准医疗为胃癌患者带来希望，ToGA研究延长HER-2阳性的胃癌患者总生存期且将客观缓解率从34.5%提高到47.3%，成为胃癌靶向治疗的里程碑[4]。但HER-2阳性的胃癌患者仅有10%左右，余下90%的患者又将何去何从？2016 ASCO大会上FAST研究结果惊艳全场，靶向Claudin18.2联合化疗可显著延长晚期Claudin18.2高表达胃癌患者的中位生存期，这使得Claudin18.2成为胃癌继HER-2具有前景的靶点，有望突破困境，接力胃癌精准治疗[5, 6]。
那么Claudin18.2是何物？Claudin家族是存在于紧密连接中的整合素膜蛋白，1998年由 Shoichiro Tsukita发现，具有Claudin18.1与Claudin18.2两个亚型。正常情况下，Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2则主要埋藏在胃黏膜中，参与胃粘膜细胞之间的紧密连接[7]（示意图1）。在胃黏膜发生恶性病变时，细胞之间的紧密连接蛋白结构遭到破坏，Claudin18.2作为病变细胞表面的特异性表位被暴露出来，这为胃癌靶向Claudin18.2奠定了坚实的理论基础。Claudin18.2在其他肿瘤中也有表达，包括胃癌（50%-80%）、胰腺癌（40%-65%）、结直肠癌（30%-40%）以及胆管癌（20%-40%）[8, 9]。
示意图1：紧密连接所在位置及Claudin18.2结构
Zolbetuximab点亮Claudin18.2高光时刻
Zolbetuximab是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，是全球第一个针对Claudin18.2靶点的单抗且仅与Claudin18.2特异性结合，不与Claudin18.1结合。自2016年ASCO上FAST研究结果证实Zolbetuximab联合化疗可显著延长晚期Claudin18.2高表达胃癌患者的中位生存期后，Zolbetuximab联合化疗的III期研究陆续开展。2022年底，Zolbetuximab联合化疗的III期研究SPOTLIGHT结果提示Zolbetuximab联合mFOLFOX6对比单纯mFOLFOX6，Zolbetuximab联合mFOLFOX6无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）显著延长（10.61月vs 8.67月），且Zolbetuximab+mFOLFOX6也显著延长总生存期（Overall Survival, OS）（18.23月vs 15.54月）[10]（SPORLIGHT研究设计及结果图）。
SPORLIGHT研究设计及结果图
2023年7月，Zolbetuximab又一研究GLOW结果公布，Zolbetuximab联合CAPOX与单纯CAPOX组相比，Zolbetuximab联合CAPOX组的中位PFS显著延长（8.21月vs 6.80月），12个月和24个月PFS率均提升约1倍（35% vs 19%，14% vs 7%），Zolbetuximab与CAPOX联合用药同样显著延长OS（14.39月VS 12.16月）[11]（GLOW研究设计及结果图）。
GLOW研究设计及结果图
靶向“胃”来之星Claudin18.2百舸争流
Claudin18.2作为胃癌继HER-2后最有价值的靶点，是相关新药研发的香饽饽，新药相关的临床研究也是层出不穷。针对该靶点的药物开发具有众多思路（示意图2），单纯的单克隆抗体、“花式”增效减毒的双抗和ADC以及高端霸气的CAR-T细胞治疗都争先恐后。我们期待他们能在不同亚组人群中让患者最大获益。那么这些药物各有哪些特长？有哪些潜在获益方向？我们又该期待什么？且听我一一道来。
示意图2：基于Claudin18.2的抗肿瘤策略
单克隆抗体
单抗顾名思义，这个药物仅仅针对Claudin18.2这个靶点，Zolbetuximab是我们熟知的单抗，但它仍存在例如与Claudin18.2结合的亲和力较低（即在Claudin18.2高表达患者中获益显著）、为鼠源性抗体等问题，这些给单抗类药物研发留下改进的空间。创胜集团开发的TST001作为继Zolbetuximab之后第二款针对Claudin18.2的单抗，TST001 拥有与Zolhefuximab不同的结合表位，临床前研究数据提示它与肿瘤细胞具有更高的亲和力。我们期待改变抗原结合表位的TST001能够使Claudin18.2中、低表达患者获益。非人源性抗体无疑存在更高的脱靶概率，ZL-1211和NBL015是目前处于研究中的人源性单克隆抗体，其精准靶向性值得期待。此外还有M108、MIL93、LM-102等在结构和结合表位上略作修改的单抗均已经开展临床试验，我们在期待结果的同时，也希望这些研究能够进行较为细致的亚组分析，让我们看到他们在不同亚组人群中的表现，更好的服务于精准医疗。
Claudin18.2双特异性抗体抗
双抗类抗肿瘤药物指一个抗体分子和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合，又称双特异性抗体抗肿瘤药物。可同时特异性结合2个抗原位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，故理想的双抗较单抗具有更佳的疗效和安全性。双特异性抗体亦是靶向Claudin18.2药物研发的一个重要方向，“贪心”的研究者们总希望“1+1>2”。目前在抗原结合位点的选择上，激活免疫并靶向Claudin18.2是研发的主流，但我们需要思考和提问的是，表达Claudin18.2的肿瘤，它的免疫微环境是何种景象？我们可以看到目前已经进入临床试验的双抗HBM7022 （Claudin18.2/CD3）、TJ033721 （Claudin18.2/4-1BB）、Q-1802及PX-301 （Claudin18.2/PD-L1）、SG-1906（Claudin18.2/CD47），其另一结合位点大多与免疫相关。在理想与现实之间，我们需要清醒的头脑，明确Claudin18.2表达与免疫微环境之间的关系是研发与寻找获益人群的基石，故基于已有临床研究结果对人群和数据进行更多分层分析和处理无疑有益于药物研发和尝试。
Claudin18.2 抗体药物偶联类药物
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物为靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内发挥抗肿瘤的作用。康诺亚生物的CMG901，是全球首个Claudin18.2 ADC，CMG901是由靶向Claudin18.2的人源化单抗CM311和微管聚合蛋白抑制剂MMAE通过可裂解连接臂偶联而成的ADC。ADC的最大潜在优势在于可能通过ADC特有的“旁观者效应”在Claudin18.2低表达人群中实现突破。所谓旁观者效应，指的是ADC对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论这些细胞的靶抗原表达情况。其机制尚不明确，推断可能主要通过两种方式：1、ADC内化前就释放载荷发挥作用；2、细胞内载荷能穿过细胞膜发生扩散[12]。这个效应首先得益于ADC药物的结构设计，然后是肿瘤所处的微环境，但也因此，ADC药物相关的一些副反应应运而生，特别是间质性肺炎这一毒副反应需要特别关注。所以哪种药物结构设计能够更好的避免副反应并增加疗效将是ADC药物研发面临的最大挑战。目前在路上的ADC药物包括SYSA1801（石药）、RC118（荣昌生物）、SHR-A1904（恒瑞）、LM-302 （礼新）、SKB315 （科伦博泰）、ATG-022（德琪医药）等，对于药物结构的研究，应该更多的与药学和生物化学专家探讨，在前临床模型中除了抗肿瘤效应要更多的关注其他脏器损害情况，为临床研究的安全性保驾护航。
Claudin18.2 CAR-T治疗
CAR-T细胞治疗最早是血液系统恶性肿瘤的治疗方式，且已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，实体瘤中的CAR-T治疗仍大有可为。CAR-T是一种使用患者自身免疫细胞的治疗方法，这些免疫细胞是T细胞，这些T细胞通过基因编辑之后能够更好地识别和杀死肿瘤细胞。Claudin18.2在肿瘤细胞中的特异性表达为CAR-T细胞疗法提供特异性强的靶标抗原。北大肿瘤医院沈琳教授团队的CT-041由融合人源化的抗Claudin18.2单链片段变体的CAR遗传修饰的T细胞组成，初步研究成果发表在Nature Medicine上，结果提示CT-041对二线以上治疗失败后的消化系统肿瘤的客观缓解率（ORR）达到48.6%，其中胃癌ORR 高达61.1%，中位PFS和OS分别为5.6个月和9.5个月，在接受过PD-1/PD-L1单抗的患者中也显示出较好的疗效，整体安全性可控[13]。目前已有隆耀生物、传奇生物、北恒生物开发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗正在开展I期临床研究。但我们都知道，这个治疗方式具有较长的周期和较多的风险，例如治疗过程中可能出现炎症因子风暴，目前仍是后线患者的选择，安全性以及其造价是该治疗方式面临的问题，但在进行的临床试验是极具有价值的，因为它们可以给临床诊疗带来更多的经验，且在临床研究中收集的患者样本有利于未来进一步分析和研究。我们都知道，所有的新兴治疗方式都是从后线一步步迈进临床一线的。
Claudin18.2相关的药物和研究在明年一定能给我带来更多惊喜和结果，让我们一同期待“胃”来之星的表现。
[1] Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023. 20(5): 338-349.
[2] Cao W, Chen HD, Yu YW, Li N, Chen WQ. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021. 134(7): 783-791.
[3] Wang FH, Zhang XT, Li YF, et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer, 2021. Cancer Commun (Lond). 2021. 41(8): 747-795.
[4] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015. 18(3): 476-84.
[5] Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021. 32(5): 609-619.
[6] Röcken C. Predictive biomarkers in gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2023. 149(1): 467-481.
[7] Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol. 1998. 141(7): 1539-50.
[8] Mullard A. Claudin-18.2 attracts the cancer crowd. Nat Rev Drug Discov. 2023 .
[9] Wang X, Zhang CS, Dong XY, et al. Claudin 18.2 is a potential therapeutic target for zolbetuximab in pancreatic ductal adenocarcinoma. World J Gastrointest Oncol. 2022. 14(7): 1252-1264.
[10] Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023. 401(10389): 1655-1668.
[11] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023. 29(8): 2133-2141.
[12] Staudacher AH, Brown MP. Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependent internalisation required. Br J Cancer. 2017. 117(12): 1736-1742.
[13] Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022. 28(6): 1189-1198.
苏公网安备32059002004080号
