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金钢教授：胰腺癌免疫治疗道阻且长，替雷利珠单抗联合治疗曙光初露

2023年08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胰腺癌作为消化系统常见的恶性肿瘤，由于治疗手段有限、患者预后较差，素有“癌王”之称。在免疫治疗如火如荼的当下，免疫治疗却遭遇“最冷”肿瘤，未能在胰腺癌治疗中取得突破性进展。为此，学者们积极进行探索，以期取得破局之钥，而替雷利珠单抗联合治疗锋芒初露，为我们带来了新期待。【肿瘤资讯】特邀上海长海医院的金钢教授就胰腺癌治疗现状以及免疫治疗在胰腺癌中的应用探索进行分享。

金钢

肝胆胰外科主任

海军军医大学长海医院肝胆胰外科主任，教授，博士生导师
上海市胰腺疾病研究所副所长
中华医学会外科学分会全国委员
中国医师协会胰腺病委员会总干事兼胰腺癌分会主任委员
中国研究型医院学会胰腺病委员会副主任委员
上海医学会普外专委会副主任委员
全军肝胆外科委员会秘书长
中国外科年鉴副主编兼胰脾外科卷主编
近2年通讯作者在Lancet Oncology、Nature Communication、Clinical and Translational Medicine、Br J Surg、BMC Medicine等发表论著
先后入选上海市“领军人才”、“优秀学科带头人”、“浦江人才”计划

起病隐匿、预后差，“癌中之王”胰腺癌治疗充满挑战

金钢教授：胰腺癌之所以被称之为“癌中之王”，一是其起病隐匿，早期发现、早期诊断较为困难；二是其恶性程度较高，5年总生存率仅为10%左右。目前手术是根治胰腺癌的主要方法，但在临床中适合手术的早期胰腺癌占比仅为15%~20%，也即大部分胰腺癌患者存在微小转移或远处转移。面对这种全身性疾病，单靠外科手术治疗存在局限性，必须结合辅助治疗才能更好地改善患者的预后。

目前胰腺癌患者的辅助治疗以化疗为主，但长期以来胰腺癌化疗疗效不尽如人意。其主要问题在于大部分胰腺癌患者对目前常见的化疗药物存在耐药，另一方面胰腺癌自身的组织学特性——间质发达导致化疗药物达到肿瘤部位较少，难以正常发挥化疗药物的疗效，并且目前针对胰腺癌化疗耐药的研究未能取得突破性进展。

近年来，靶向治疗与免疫治疗在多种实体瘤中取得了巨大进展，特别是免疫检查点抑制剂在很多恶性肿瘤中取得了不错的疗效，但由于胰腺癌独特的免疫抑制性肿瘤微环境的影响，使得免疫治疗药物在胰腺癌的治疗中一直效果不佳。因而胰腺癌的免疫治疗仍然存在着诸多挑战，需要广大临床和基础研究工作者不懈努力。

冰火两重天，火热免疫治疗遭遇“最冷”肿瘤难破局

金钢教授：胰腺癌之所以难以从传统抗肿瘤治疗及免疫治疗中获益，主要与其自身特性相关。在临床工作中，初诊的早期胰腺癌相对较少，大部分确诊的胰腺癌患者多处于微转移或远处转移状态，并且由于胰腺癌本身间质成分较为发达，胰腺肿瘤微环境中效应T细胞浸润较少，尤其是在癌旁组织中，具有极强的免疫逃逸，使得胰腺癌成为“最冷的”肿瘤，这与其他“温”和“热“的实体肿瘤形成鲜明对比。在其他实体肿瘤中，效应T细胞浸润明显，免疫检查点抑制剂通过激活效应T细胞发挥显著抗肿瘤作用，但是免疫检查点抑制剂在胰腺癌中的疗效却不理想。

除了免疫逃逸之外，胰腺癌细胞还能激活癌症相关成纤维细胞，通过胶原沉积和细胞外基质重排促进纤维增生反应，纤维结缔组织成分占胰腺癌组织和癌旁组织的50%～90%，从而形成物理屏障和生化边界，减少化疗药物暴露，并限制抗肿瘤免疫细胞浸润。

总之，这些复杂的机制导致胰腺癌肿瘤微环境呈现免疫逃逸的特性，同时也是目前化疗、免疫治疗在胰腺癌中疗效欠佳的重要原因。

胰腺癌免疫治疗曙光乍现，替雷利珠单抗联合治疗振奋人心

金钢教授：虽然目前一些前瞻性随机对照研究未能显示胰腺癌患者能够从免疫检查点抑制剂单药或联合治疗中获益，但对于免疫治疗在胰腺癌中应用前景我们抱有巨大信心。不同肿瘤患者之间存在较大差异，目前的确存在一小部分胰腺癌患者对免疫检查点抑制有效的证据，如肿瘤突变负荷较高的患者或存在某些靶点的患者。当前可依据肿瘤微环境状态筛选出免疫获益人群，进行免疫联合化疗的探索，未来或将取得突破性进展。

与此同时，在基础研究方面，通过研究肿瘤－间质－免疫细胞之间的交叉作用，阐明胰腺癌免疫抑制的形成机制，研发新药物；通过重塑肿瘤微环境而解除免疫抑制状态，将胰腺癌这个“冷“肿瘤变为”热“肿瘤，也是未来研究的热点。在临床研究方面，应将免疫治疗与化疗、靶向、放疗等有机结合，促进肿瘤抗原暴露和呈递，发挥协同抗肿瘤作用。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，南京大学医学院附属鼓楼医院团队就公布了替雷利珠单抗联合化疗序贯同步大分割局部加量调强放疗诱导治疗临界可切除和局部晚期胰腺癌患者II期临床研究的结果，让我们看到了免疫联合治疗令人欣喜的前景。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS