一年一度肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日召开。日前，WCLC官网已公布大部分摘要。今年WCLC大会上，研究者将公布肺癌领域多项重磅临床研究结果及最新科研成果，本期【肿瘤资讯】带您抢先速看“新型靶点及生物标志物”专场重磅研究。
揭秘NE转化作用机制
临床可及Selinexor有望用于预防NE转化
简介
在接受靶向治疗的肺腺癌中，高达14% EGFR突变肺腺癌的细胞谱系可塑性可介导神经内分泌（NE）转化，而导致极差的预后。即使可鉴别出具有高转化风险（TP53/RB1缺失）肿瘤，目前为止也没有治疗方法可阻止转化。因此，识别驱动因素和药理学靶点并防止其发生是未满足的需求。我们既往研究显示，小细胞肺癌（SCLC）对输出蛋白1（XPO1，一种与癌症相关的核输出蛋白）具有强依赖性。Selinexor是一种核输出蛋白抑制剂，安全有效，已被批准用于血液系统恶性肿瘤。本研究旨在评估XPO1在NE转化中的作用。
本研究在转化临床样本中评估了XPO1表达，在同基因TP53 /RB1敲除腺癌细胞系中评估selinexor的敏感性。采用靶向治疗、selinexor 或联合疗法治疗NE转化的人源肿瘤异种移植模型（PDX），并进行转录组测序。
结果
NE转化临床样本中XPO1表达上调。有趣的是，在转化前的腺癌中已观察到XPO1蛋白水平的增加，这表明XPO1上调可能发生在转化的早期阶段。事实上，与野生型相比，已在TP53/RB1突变腺癌临床样本中观察到 XPO1 mRNA增加。一致的是，在同基因TP53 /RB1敲除腺癌细胞系中也观察到XPO1表达上调以及对selinexor的敏感性增加，这提示，NE转化高风险肿瘤对XPO1依赖性增加。ChIP-seq数据分析显示，p53和Rb直接抑制 XPO1基因表达，TP53和RB1失活可诱导XPO1高表达。在NE转化高风险腺癌中观察到XPO1依赖性增加，因此研究者提出假设selinexor可能干扰 NE 转化。
Selinexor 阻止NE转化并显著提高PDX对靶向治疗的反应。从机制上讲，抑制XPO1可阻止SOX2（NE转化所需转录因子）上调。SOX2过表达防止了selinexor治疗NE转化模型的NE转化表型的丢失，这提示selinexor通过下调 SOX2 是抑制NE转化的作用机制。
结论
该研究认为XPO1可作为高转化风险（NE转化）的治疗靶点，可用于预防NE转化。Selinexor 临床可用性允许在治疗选择极其有限的疾病中进行临床转化试验。
中国研究发现myo-TPC的免疫逃逸新功能
有望预测免疫治疗疗效
简介
肿瘤周细胞（TPC）是肿瘤血管的主要成分。其分子特征、对肿瘤免疫微环境（TIME）的影响以及其对肺癌的临床意义仍有待系统分析和研究。
从小鼠肺肿瘤组织中分选出TPCs，与LLC1小鼠肺癌细胞系皮下共植入。进行流式细胞术和免疫荧光多色染色以描绘TIME，并确定各个TPC 亚型的基因特征。
结果
通过对人类肿瘤周细胞进行综合单细胞分析，鉴定出七种不同TPC亚群并揭示分子特征。在相关亚型中，与肌生成相关的myo-TPC 被发现与免疫抑制TIME密切相关，而MEF2D被确定为关键调节因子。在MEF2D敲除TPC细胞的小鼠肺癌肿瘤中观察到 CD8＋T细胞、巨噬细胞的浸润水平增强，而骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）减少。MEF2D高表达TPC 与低表达CD8＋T细胞和巨噬细胞浸润相关（图1）。
图1
空间分析显示，被MEF2D低表达TPCs 包裹的血管被大量的CD8＋T细胞和巨噬细胞包围，而MEF2D高表达TPCs 丰富的区域具较少的CD8＋T细胞。从机制上讲，MEF2D高表达TPC与细胞因子和细胞粘附信号传导受损有关。此外，在两个已发表的队列和一个独立内部人类肺癌队列中，MEF2D高表达TPC丰度或 myo-TPC基因特征高评分与免疫治疗临床获益减少相关。值得注意的是，靶向TPC中的MEF2D改善了免疫治疗的反应（图 2）。
图2
结论
本研究建立了较全面的人类TPC图谱，揭示了myo-TPC在免疫逃逸中的新功能，并为肺癌免疫治疗提供了潜在的预测生物标志物和治疗靶点。
MET TKD 突变可能是NSCLC治疗靶点
对目前可及MET TKI敏感
简介
MET酪氨酸激酶结构域（TKD）激活点突变是乳头状肾细胞癌的致癌驱动突变，但原发MET TKD突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用仍不清楚。本研究旨在确定原发MET TKD突变在NSCLC中的作用并评估其治疗意义。
该研究分析了来自两个独立队列超过11,000例NSCLC患者的 MET TKD 突变和综合基因组数据（队列 #1 包括 GENIE、China Pan-Cancer、TCGA、DFCI、MSKCC队列；队列 #2 来自 Foundation Medicine Pan -Cancer队列）。根据OncoKB注释，将MET TKD 突变被分为“可能致癌”或“未知生物学功能”两类。为探索MET TKD 突变作为 NSCLC 致癌驱动因素的潜力，研究者根据NCCN指南进一步聚焦无共同驱动因素NSCLC患者，并评估了Ba/F3 模型中最常见和相关的MET TKD 突变的致癌潜力及其对 MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性。
结果
队列#1 中，“可能致癌”MET TKD点突变/不并发 MET 外显子14突变占比为0.2% （44/23，195），而队列#2中该占比为 0.14%（129/92，406）。最常见的突变是 H1094、D1228、L1195、Y1230 和 M1250 位置的氨基酸替代（图 3A）。“可能致癌突变”单一突变在队列 #1和队列 #2中分别占比45%（20/44）和60%（78/129）。重要的是，2例MET TKD突变肺腺癌患者纳入一项MET抑制剂“elzovantinib（TPX-0022）”相关临床试验，患者经历了肿瘤的大幅缩小。临床前研究显示，除“未知生物学功能”突变外，大多数“可能致癌”突变都有可能转化Ba/F3细胞，最终导致MET TKD 突变Ba/F3 细胞对目前可用的 I 型和 II 型 MET TKI 表现出不同的敏感性（图 3B）。
图3
结论
激活MET TKD 突变被认定为单一致癌突变，是NSCLC患者中占比小且重要的亚群，可能是目前可用MET TKI的靶标。
中国研究发现irAE T细胞的检查点
抑制3型免疫通路或可解偶联免疫疗法疗效和毒性
简介
免疫相关不良事件（irAE）一定程度上阻碍了免疫检查点抑制剂（ICB）在抗肿瘤治疗中的临床应用。揭秘irAE潜在作用机制可预测和干预仍处于未知领域的相关事件。
整合转录组学、表型组学和真实世界药物警戒数据，分析 ICB 调节分子的功效-毒性平衡，并在irAE临床队列以及体内结肠炎和肺炎模型中进一步验证。研究绘制了irAE 患者和KRAS G12D驱动突变肺癌小鼠的单细胞转录组数据图谱，以研究免疫微环境和细胞间相互作用。通过治疗干预评估解偶联ICB毒性和功效的影响。
结果
对 ICB 调节分子进行毒性与疗效分析确定了CRTAM是潜在的irAE检查点（图4A、4B），其在T细胞表面上调可导致严重 irAE发生率更高且更早发生，而不影响 ICB疗效（图 4C，4D）。细胞间通讯图谱以及细胞粘附性检测表明，CRTAM-CADM1 相互作用介导了 CRTAM 阳性T细胞进入正常组织（非肿瘤细胞）的浸润趋势（图 5A、5B）。单细胞转录组数据分析发现，CRTAM阳性T细胞增强了3型免疫，将免疫微环境改变为自身炎症表型（图 5C）。通过抑制IL-23 阻断 3 型免疫可改善临床前结肠炎和肺炎模型的ICB 毒性（图5D、5E）。同时保留了 ICB 对荷瘤小鼠的治疗获益，而标准治疗方法地塞米松则加速了肿瘤生长（图 5F）。
图4
图5
结论
CRTAM 可能是irAE T细胞的检查点，抑制CRTAM 3型免疫通路可解偶联ICB治疗的疗效和毒性。
[1] OA19.03-Exportin 1 Inhibition Constraints Lineage Plasticity and Histological Transformation through Downregulation of SOX2
[2]OA19.04-MEF2Dhigh Pericytes Orchestrate an Immunosuppressive Perivascular Niche and Curtail Immunotherapy Efficacy of Lung Cancer
[3]OA19.05-Activating MET Tyrosine Kinase Domain Mutations as de Novo Oncogenic Drivers in Non-small Cell Lung Cancer
[4]OA19.06-CRTAM Acts as a Checkpoint of Immune-related Adverse Events Uncoupling Efficacy and Toxicity During Immunotherapy
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