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后ADAURA时代，一代EGFR-TKI是否还有一席之地

2023年08月15日

来源：肿瘤资讯

就肿瘤相关死亡率而言，肺癌无疑是“头号杀手”之一。在肺癌中，85%是非小细胞肺癌，其中约1/3的患者在诊断时还有手术的机会。考虑到术后的复发和转移风险以及辅助化疗相比没有系统性治疗有5年OS率获益（绝对值可提高5.4%），辅助化疗是接受肿瘤完全切除手术的II-III期NSCLC患者的标准治疗方案，也是高危IB期患者的可选方案之一。由于EGFR-TKI在转移性NSCLC治疗阶段中展现出的显著疗效，其在辅助治疗阶段的有效性探索也从未停息。目前已有多个meta分析和随机对照研究支持EGFR-TKI作为辅助治疗策略可改善早期NSCLC患者的无疾病生存期（DFS）。

EVAN研究是一项II期临床研究，探索了一代EGFR-TKI厄洛替尼相比顺铂联合长春瑞滨治疗18-75岁完成R0切除且既往未接受过任何抗肿瘤治疗的EGFR突变阳性IIIA期NSCLC患者的有效性和安全性，这些患者按照1:1随机接受辅助厄洛替尼（150mg口服每日一次）或辅助化疗（4个周期），主要研究终点是2年的DFS率，共纳入来自中国的16个医学中心的102例患者，在厄洛替尼组和化疗组中，N2患者占比分别为94%和100%，中位随访33.0个月后，2年的DFS率分别为81.4%和44.6%，RR=1.82，P=0.0054。任何级别的不良事件发生率分别为58%和65%，≥3级AE发生率分别为12%和26%，没有报告治疗相关的死亡事件；中位随访54.8个月和63.9个月后，厄洛替尼组和化疗组的5年DFS率分别为48.2%和46.2%，中位OS分别为84.2个月和61.1个月，HR为0.32，95% CI 0.15-0.67，5年OS率分别为84.8%和51.1%；EVAN研究也成为首个有显著OS获益的EGFR-TKI。但为了更好的评估EVAN研究的结果，与其他EGFR-TKI相关II期和III期临床研究结果的对比也非常重要，包括II期SELECT研究和III期ADJUVANT、RADIANT研究和ADAURA研究。

SELECT研究是一项II期临床研究，旨在评估厄洛替尼（2年）辅助治疗既往接受过标准辅助化疗合并或不合并放疗的IA-IIIA期（第7版）NSCLC患者的有效性和安全性，纳入100例患者，其中IA期患者13%，IB期患者32%，IIA期患者11%，IIB期患者16%，IIIA期患者28%，分别有40%和16%接受厄洛替尼治疗的患者剂量调整到100mg和50mg，中位随访5.2年，2年DFS率为88%（I期96%，II期78%，III期91%），40例患者出现疾病复发，其中4例患者是在接受厄洛替尼治疗的过程中发生的复发。厄洛替尼中位停药至复发的时间为25个月。对24例复发患者进行二次活检，只有1例患者检测到T790M突变，大部分复发患者（n=26，65%）接受了中位13个月的厄洛替尼再挑战治疗。

ADJUVANT研究是一项III期临床研究，旨在评估辅助吉非替尼或顺铂联合长春瑞滨治疗II-IIIA期（N1-N2）EGFR突变阳性NSCLC患者的有效性和安全性。共222例患者按照1:1随机接受24个月的辅助吉非替尼治疗或4个周期的辅助顺铂联合长春瑞滨治疗，主要研究终点是DFS，中位随访80个月，中位DFS分别为30.8个月和19.8个月，HR=0.56，P=0.001，虽然有显著的DFS获益，但很遗憾最终没有取得显著的OS获益结果，进展后分别有68.4%和73.5%的患者接受了后续治疗，相比未进行再挑战，靶向治疗再挑战对OS有很大的贡献作用（HR 0.23，95% CI 0.14-0.38）。

RADIANT研究是一项III期临床研究，旨在评估辅助厄洛替尼相比安慰剂治疗IB-IIIA期NSCLC患者的有效性和安全性。纳入973例接受完全肿瘤切除术后且肿瘤有EGFR蛋白表达（免疫组化）或EGFR扩增（荧光原位杂交）的IB-IIIA期NCSLC患者，这些患者按照2:1随机接受厄洛替尼2年辅助治疗或安慰剂治疗，主要研究终点是DFS，次要研究终点包括OS以及肿瘤EGFR突变阳性患者的DFS和OS，结果显示厄洛替尼组和安慰剂组辅助治疗没有显著的DFS获益，中位DFS分别为50.5个月和48.2个月，HR=0.90，P=0.324。在161例EGFR突变阳性亚组患者中，厄洛替尼组相比安慰剂组有显著的DFS获益，中位DFS分别为46.4个月和28.5个月，HR=0.61，P=0.039，但没有显著的统计学意义。OS结果尚未成熟，在复发的患者有37.1%的患者为脑转移。46%的患者进行剂量调整。

ADAURA研究是一项III期临床研究，旨在评估辅助奥希替尼（3年）或安慰剂治疗既往接受过或未接受过辅助化疗的EGFR突变阳性IB-IIIA期NSCLC患者的有效性和安全性。主要研究终点是II-IIIA期患者的DFS。IB期患者有32%，II期患者有34%，IIIA期患者有34%。研究显示，奥希替尼组相比安慰剂组有显著的DFS获益，2年DFS率分别为89%和52%，HR=0.20，4年DFS率分别为73%和38%，HR=0.27，II-IIIA期患者的CNS DFS HR为0.24（95% CI 0.14-0.42）。截至2023年1月27日，在II-IIIA期患者中观察到100例死亡事件（成熟度为21%，35例奥希替尼组患者和65例安慰剂组患者），达到了最终OS分析所需的计划事件数和成熟度。奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%，HR为0.49（95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001）。在IB-IIIA期患者中观察到124例死亡事件（成熟度为18%，42例奥希替尼组患者和82例安慰剂组患者），5年OS率分别为88%和78%，HR为0.49（95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001）。ADAURA研究也成为首个使用EGFR-TKI进行辅助治疗有显著OS获益的III期临床研究。

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图1：II-IIIA期患者（A）和IB-IIIA期患者（B）的OS生存曲线。

对以上研究进行单独审阅后发现，这些研究的设计大不相同（II期临床研究和III期临床研究的差异），入排标准也有差异（包括IA期-IIIA期的不同、在接受EGFR-TKI治疗前是否接受过辅助化疗，纳入EGFR突变患者还是扩增患者等），此外最佳的辅助治疗时长尚无定论，虽然以上信息提示2年连续的TKI治疗可能已经足够，但ADAURA研究提示，奥希替尼3年连续使用有显著的DFS和OS获益，且也是目前唯一获批适应症的EGFR-TKI药物。

EVAN研究虽然只纳入IIIA期患者，但样本量有94例，与其他针对EGFR突变阳性NSCLC患者辅助治疗的研究相比，样本量已经算大的了。但诚如研究者假设的，辅助治疗的生存获益可能主要归因于IIIA期患者相比其他早期患者的复发风险较高所致，因此对于EVAN研究结果的解读需要非常谨慎，需要考虑人群选择可能带来的偏倚。在临床实践中，治疗成本不应该成为抗肿瘤治疗的决定性因素，在选择某个具体EGFR-TKI时，最重要的考量应该是毒性谱、耐药机制、脑转移的发生率等，而这些因素正是厄洛替尼的明显缺点。不同EGFR-TKI的耐药机制也应该被充分考虑到，这将为EGFR-TKI的选择提供巨大的帮助。IB期患者也不应该被落下，而目前仅ADAURA研究纳入了IB期患者，且结果显示，奥希替尼辅助治疗对IB期患者亦有显著的DFS和OS获益。一代EGFR-TKI较差的血脑屏障通透性也需要被注意到，而奥希替尼在这方面有明确的优势，不仅在晚期一线和二线治疗阶段，在早期辅助治疗阶段，亦有显著的CNS PFS或DFS获益，而这些获益可能就是由奥希替尼较好的血脑屏障通透性带来的。

虽然经济因素很重要，但不应该是最重要的考量因素，因此如果不考虑经济因素，很难找到一个非常坚实的理由来为一代EGFR-TKI找到未来在辅助治疗EGFR突变阳性早期NSCLC患者中的地位。综上所述，一代EGFR-TKI是否在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗阶段还有一席之地的答案是：没有！尤其是ADAURA研究成功将显著的DFS获益转换成OS获益之后。

参考文献

1. Masahiro Tsuboi, et al. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
2. Aylen Vanessa Ospina, et al. Chin Clin Oncol. 2023 Jun;12(3):30.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin

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