由于分子检测手段的进步，肿瘤治疗时代从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代。伴随着对基因及特定标志物的深入了解，抗肿瘤治疗翻开了以基因或标志物为适应症的新篇章。精准治疗下，异病同治、同病异治的概念得到了广泛的应用。多项临床研究证实，以奥拉帕利为代表的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)为卵巢癌、前列腺癌等实体瘤患者带来显著的生存获益。
洞悉PARPi作用机制——合成致死
近年来，随着DNA损伤修复机制及相关分子标志物的研究证据不断完善，多项全球多中心大型Ⅲ期临床试验数据接连公布，PARPi开始逐步应用于卵巢癌、前列腺癌等实体瘤的多个治疗阶段。
目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复(base excision repair，BER)途径在DNA单链断裂(single strand break，SSB)修复中发挥重要作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获(trapping)”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程。
总之， PARPi通过PARP抑制和PARP捕获(Trapping 效应)两种方式发挥作用。而BRCA1/2 作为关键的抑癌基因参与同源重组修复，在细胞周期调控和基因组完整性维持中起关键作用。
一项大规模病例对照研究结果发现[1]，BRCA1/2的致病突变与多达7种癌症类型风险相关。其中，BRCA1致病突变与5种癌症类型——卵巢癌，乳腺癌，胆道癌，胃癌和胰腺癌；BRCA2致病突变则与7种癌症类型——卵巢癌，乳腺癌，胃癌，胰腺癌，前列腺癌和食管癌的风险增加有关。
由于BRCA1/2突变在多瘤种中广泛存在，且基于PARPi独特的作用机制及原理，使得PARPi“异病同治”成为可能。
异病同治——PARPi在多瘤种治疗中的应用
奥拉帕利作为全球第一个获批上市的PARP抑制剂，自2009年以来，已有10篇研究成果登顶《新英格兰医学杂志》。已被FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌，跨及多个肿瘤新辅助、维持治疗、一线和后线挽救治疗，也是目前国内唯一获批卵巢癌、前列腺癌适应症的PARP抑制剂。本文以奥拉帕利为例，梳理PARPi在多瘤种治疗的临床研究证据。
PARPi在卵巢癌治疗中的研究进展
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤，确诊时大多为晚期，易复发，5年生存率不超过40%，且多年来未得到显著改善。PARPi的出现打破了卵巢癌领域30年无新药困局，扭转了既往卵巢癌患者“等待复发再治疗”的被动医疗模式，给卵巢癌患者带来了新的曙光[2,3]。
从一线到铂敏感复发，奥拉帕利作为首个PARPi，在晚期卵巢癌患者中的维持治疗研究跨越十年，众多经典研究证实了其显著疗效。
对于BRCAm新诊断晚期卵巢癌， SOLO-1研究[4,5] 5年随访结果显示，相较于安慰剂，奥拉帕利一线维持治疗可显著降低疾病进展或死亡风险67%，PFS可延长3.5年（中位PFS：56.0个月 vs 13.8个月）；7年随访OS结果显示，奥拉帕利组中位OS未达到，7年OS率为67%；与安慰剂相比，死亡风险降低45%；尽管安慰剂组中有超过40%患者接受了随后PARPi治疗，但OS仍有临床获益。
图1 SOLO-1研究PFS结果
图2 SOLO-1研究OS结果
对于HRD阳性新诊断晚期卵巢癌， PAOLA-1研究[6-8]5年随访结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组相较安慰剂+贝伐组疾病进展或死亡风险降低59%，PFS可延长2.5年（中位PFS：46.8个月 vs 17.6个月），中位OS为75.2个月，显著高于安慰剂+贝伐组中位OS 57.3个月，死亡风险降低38%。
图3 PAOLA-1研究PFS结果
图4 PAOLA-1研究OS结果
对于铂敏感复发性卵巢癌， SOLO-2研究[9,10]结果显示，即使安慰剂组38%的患者出现了交叉治疗，奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月，降低死亡风险26%（中位OS：51.7个月vs 38.8个月；HR=0.74，95%CI 0.54~1.00）。
图5 SOLO-2研究OS结果
L-MOCA研究[11]是一项针对亚洲人群的开放、单臂、多中心研究，评估奥拉帕利单药维持治疗铂敏感复发卵巢癌的临床疗效和安全性。结果显示，ITT人群的中位PFS为16.1个月(95%CI 13.3~18.3), BRCAm患者中位PFS达21.2个月(95%CI 16.4~24.9)，BRCAwt患者中位PFS也达到了11个月(95%CI 8.3~15.8)。同时亚组分析显示2L BRCAwt 患者中位 PFS 突破性地达到了14.1个月(95%CI 8.345~19.285)。
图6 L-MOCA研究ITT人群PFS结果
图7 L-MOCA研究亚组PFS结果
从上述研究可以看到，无论是一线还是铂敏感复发人群，奥拉帕利维持治疗为晚期卵巢癌患者带来了PFS和OS双重获益，彻底改变了晚期卵巢癌患者生存结局。
PARPi在前列腺癌治疗中的研究进展
研究显示，约25%的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者具有DNA损伤通路及HR相关基因的突变，这为PARPi在前列腺癌中的应用提供了可能[12]。
PROfound研究[13]是一项Ⅲ期、随机对照研究。结果显示，对既往经新型内分泌药物(NHA)治疗后进展且携带HRR基因突变的mCRPC患者，相比NHA序贯治疗，奥拉帕利能够降低51%的影像学进展或死亡风险。尤其在BRCA1/2突变的人群中，奥拉帕利单药疗效尤为优异，对比序贯NHA可显著延长rPFS（9.8个月vs 3.0个月），及OS（20.1个月vs14.4个月），临床获益明显。
基于PROfound研究出色的临床试验结果，国内外多部权威指南高等级推荐将奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变且在既往NHA治疗后出现疾病进展的mCRPC患者。
PARPi在乳腺癌治疗中的研究进展
5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，其中BRCA1/2是最常见的突变基因[14]，尤其在HER2阴性乳腺癌中更为常见[15]，奥拉帕利作为gBRCAm/HER2阴性eBC高危患者的辅助治疗，带来新的治疗选择。
III期OlympiA研究[16]纳入了1836例携带BRCA1或BRCA2生殖细胞系致病或可能致病变异体，有高危临床病理因素，并且接受过局部治疗和新辅助或辅助化疗的人表皮生长因子受体2(HER2)阴性早期乳腺癌患者，以1:1随机分配接受1年辅助奥拉帕利或安慰剂治疗。
中位随访时间为3.5年时，第二次 OS IA 显示奥拉帕利组较安慰剂组显著改善 [风险比0.68；98.5%置信区间 (CI)0.47-0.97；P = 0.009]。
奥拉帕利组和安慰剂组的4年 OS 率分别为89.8%和86.4%（Δ3.4%，95%CI −0.1%至6.8%），出现具有统计学意义和临床意义的改善。
图8 OlympiA研究OS结果
应用广泛，未来可期：PARPi在肿瘤治疗中的应用前景
除BRCA突变与PARPi组合导致的“合成致死”现象外，具有 ATM、PALB2、Rad51等同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤细胞也存在较高的PARPi敏感性[17]，这表明PARPi可治疗的靶点更加广泛。
另一方面，PARPi还可与各类化疗药、靶向制剂及免疫检查点抑制剂等进行联合治疗，扩大临床适用范围。DUO-O研究证实了PARPi和免疫治疗药物的联合治疗在晚期卵巢癌治疗中的卓越效果，这为将来更广泛地应用PARPi联合免疫治疗提供坚实的基础。
总之，PARPi作为一种靶向治疗药物，具有广阔的应用前景。随着我们对其作用机制的深入理解和临床研究的不断突破，PARPi有望在更多的癌症领域展现出其治疗的潜力，为患者带来更多的治疗选择和治愈希望。
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