2023年7月31日，由中国腹部放疗青年协作组CARTOnG主办的“放疗视角如何看待PROSPECT研究”研讨会，在良医汇平台以线上直播形式召开，汇聚了肿瘤放疗界翘楚。会议主席由浙江省肿瘤医院腹部放疗科主任医师朱骥教授、复旦大学附属肿瘤医院放疗中心主任章真教授共同担任。【肿瘤资讯】特别整理了此次研讨会的精华内容，与您分享这一学术盛宴的精彩时刻。
开场致辞
会议主席朱骥教授在开场致辞时表示：“PROSPECT研究结果在今年ASCO年会上以口头报告形式公布，并在NEJM和JCO上发表，引起广泛关注和热议，国际专家学者对该研究持不同看法。本场研讨会将客观公正地评估PROSPECT研究在直肠癌治疗中的意义，应基于现有临床研究证据，审视诱导化疗后再进行选择性放化疗这种治疗模式适用于哪类直肠癌患者，以及如何制定最佳治疗策略。需要考虑的是，PROSPECT研究时间跨度长，期间涌现了其他直肠癌研究数据。因此，需要探讨在临床实践中是否可直接套用PROSPECT结果，还是需综合考量各项研究，这是召开此次研讨会的初衷。本次会议汇聚了CARTOnG腹部放疗青年协作组的25位专家学者，我们期待通过讨论达成共识，推动直肠癌规范化治疗发展。”
学术分享
浙江省肿瘤医院卢珂教授作为本次研讨会的首位讲者深入浅出地详细介绍了PROSPECT 研究、研究争议点和局部进展期直肠癌（LARC）治疗所面临的困惑。在LARC治疗中，新辅助放化疗+TME+辅助化疗已成为标准治疗方案，能够降低局部复发率，然而这种方案同时存在放化疗毒性问题。近20年来，随着化疗、手术、筛查和影像技术的发展，研究者们提出假设：是否可以采用FOLFOX新辅助化疗联合选择性盆腔放化疗来达到不劣于常规盆腔放化疗的疗效？正是在这一背景下，PROSPECT研究应运而生。PROSPECT研究结果显示，在cT2N+、T3N-或T3N+但可行保肛手术的直肠癌患者中，达到非劣效性结果。两组在DFS、LRFS和OS方面表现相近，R0切除率和pCR率也无显著差异。在接受新辅助FOLFOX治疗的患者中，有89.6%的患者最终避免了放化疗。至于毒性反应方面，在新辅助治疗期间，去放疗显著降低了腹泻率，改善了整体肠功能。术后12个月，疲劳和神经病变的发生率也降低，性功能表现更好。在任何时间点上，两组之间的膀胱功能和生活质量都没有明显差异。卢珂教授认为该研究有多个问题值得讨论，包括入排人群的选择（在特定人群中，去放疗达到了非劣效性结果）、不同指南的治疗原则（根据危险度进行分层）、研究的局限性（未检测MMR状态、pCR率不高、有部分患者可能接受了过多治疗）等。在总结思考中，卢珂教授表示应该进行精准分层，为特定人群选择个体化的最佳治疗方案。
浙江省肿瘤医院朱骥教授以“CinClare模式：伊立替康为基础的长程化放疗序贯巩固化疗”为题，进行了学术分享。CinClare研究是针对中国人群进行的一项临床研究，旨在探索卡培他滨联合或不联合伊立替康新辅助放化疗在治疗局部进展期直肠癌中的疗效和安全性。该研究获得了预期的阳性结果：与卡培他滨单药放化疗相比，加入伊立替康后，pCR率从15%提高到30%（P=0.001）。基于CinClare研究的结果，2021年CSCO和CACA结直肠癌指南进行了更新，明确推荐低位需要保肛或肿瘤负荷大的直肠癌患者可以采用以伊立替康为基础的同步放化疗方案进行治疗（联合伊立替康需要根据UGTIAI基因分型指导）。3年随访数据显示，联合伊立替康后，总体人群的DFS和OS均依然呈现出获益趋势，这与RTOG 0247研究的结果一致。CinClare研究和RTOG 0247研究表明，围手术期三药治疗不仅可以显著提高肿瘤退缩率，还可以延长OS。当然，这一结论还需要在更多随机对照研究（RCT）和后续的真实世界研究（RWS）中加以进一步验证。近年来，研究者陆续展开了以同步伊立替康（根据UGT1A1基因指导伊立替康个体化给药）、巩固化疗、三药化疗（引入FOLFIRINOX三药化疗）和联合免疫等治疗策略的探索，这些策略在不同程度上提高了疗效。例如，CARTOnG-2001研究是一项以器官保留为目标的临床研究，在巩固化疗后取得了高pCR率。
在此基础上，朱骥教授提出了多个突破方向，包括UGT1A1*6*28并重、干预放射性直肠炎、类器官平台的建设和应用、以及伊立替康脂质体（Nal-IRI）的探索等。他强调，生物标志物（biomarker）的探索仍然是研究的热点，并有助于实现精准分层，从而指导个体化治疗。
华中科技大学附属协和医院肿瘤中心林振宇教授以“短程放疗联合免疫新模式：免疫治疗时代下直肠癌新辅助治疗春天？”为题，分享了领域新进展和其所在中心的研究成果。目前局部进展期直肠癌的主流治疗模式面临两大挑战：一是患者的5年远处转移率仍然高达30%，影响OS；二是保肛和提高生活质量的需求增加。针对这些挑战，国内外学者进行了不同的放化疗模式探索。多项研究表明，短程放疗延期手术模式可以显著提高pCR率，并且疗效不劣于长程同步放化疗。在这个基础上，学者们开展了短程放疗序贯化疗对比长程放化疗的临床研究，总体上显示出非劣效性结果。随着免疫治疗时代的来临，在dMMR和pMMR直肠癌患者中，新辅助免疫治疗的探索显示出初步疗效。在这一背景下，在张涛教授牵头和带领下进行了Union II研究，即短程放疗序贯化疗加免疫治疗。该研究显示，所有患者的pCR率达48.1%，pMMR患者的pCR率46.2%。真实世界研究也观察到采用Union研究模式可以获得高pCR率。近年来，欧洲的Averectal研究（短程放疗联合avelumab和化疗）以及章真教授团队的TORCH研究（短程放疗+TNT+PD-1单抗）也取得了高pCR率。林振宇教授指出，总体而言，免疫治疗给局部进展期直肠癌的治疗模式带来了变革。未来需要更精细化的分层治疗，例如在ctDNA和免疫评分指导下进行精准分层。当然，这需要进一步探索和研究。
话题讨论
Q1：对于低位直肠癌，低到什么程度，为了器官保留的目的，先考虑做新辅助？新辅助治疗是选择让 CR 最大化，还是毒性更低？
针对以上问题，复旦大学附属肿瘤医院夏凡教授、武汉大学中南医院江换钢教授、福建省肿瘤医院李金銮教授、安徽省立医院罗文广教授、中国医学科学院肿瘤医院唐源教授、山东省肿瘤医院岳金波教授，作为讨论嘉宾发表了以下观点。
夏凡教授：对于低位直肠癌，肿瘤位置越低，保留器官难度越大。未来的治疗目标是最大程度地保留功能，避免手术和放疗的双重打击，先进行药物新辅助治疗可能是一种可行的策略，根据药物治疗反应指导后续的放疗或手术选择。
江换钢教授：对于低位直肠癌，患者或家属对等待观察策略的接受度可能较低，临床上，更多患者追求根治性R0切除和保肛手术。相信随着放疗技术改进、新辅助治疗经验积累、不良反应管理能力的加强，放化疗带来的毒性将逐渐降低。
李金銮教授：在选择治疗策略时，需要权衡最大化完全缓解（CR）率和降低毒性之间的平衡。对于新辅助治疗后的肿瘤退缩标准，需要进一步研究和讨论，尤其是对于肿瘤负荷高的患者。
罗文广教授：对于低位直肠癌，可以根据风险程度和患者意愿，考虑是否进行新辅助治疗和保肛手术。提高放疗剂量可能有助于改善治疗效果，特别是对于不打算进行手术的患者。
唐源教授：低位直肠癌的治疗应个体化，根据肿瘤位置和高危因素分层治疗。保留器官需求普遍存在，确切的低位定义需与专家，特别是外科医生讨论。早期低位直肠癌可优先考虑局部放疗，合并远处转移者可考虑化疗和免疫治疗。
岳金波教授：我们中心男性4cm、女性3cm以上的肿瘤通过放化疗保肛的可能性高。放疗在低位直肠癌中作用增大，临界范围内的肿瘤可通过长程放化疗达到保肛目的。早期T分期N0患者，通过放化疗将肿瘤缩小后进行局部切除也可实现保肛目标。粪菌移植或可降低毒性，但需平衡疗效和毒性。
Q2：对于中高位直肠癌，如果MRF+，新辅助化疗±CRT是否可优先于RT/CRT先行的方案？新辅助化疗后的退缩界值如何确定合适？
针对以上问题，四川大学华西医院王辛教授、南昌大学第二附属医院汪华教授、中山大学肿瘤防治中心肖巍魏教授、重庆医科大学附属第一医院张涛教授、浙江省肿瘤医院刘鲁迎教授、苏州大学附属第一医院徐晓婷教授，作为讨论嘉宾分享了观点和诊疗经验。
王辛教授：中高位直肠癌放疗旨在降低复发风险，高位患者可能需要使用强化方案。腹膜反折以上患者若MRF+，放疗的必要性不确定；中位以下患者即使MRF+，仍需放疗。设定退缩率界值需考虑治疗目标和复发风险，退缩率20%作为阳性结果阈值，对于高位患者难以达到；对中位患者，20%退缩率与化疗敏感性相关。
汪华教授：中高位直肠癌的放疗策略根据肿瘤大小分为5~10cm和10cm以上两种情况。5~10cm的患者根据MRF+和T3/T4情况来区别处理，T4患者先放化疗再巩固化疗，T3患者即使MRF+，若手术可行，则手术治疗并辅助化疗。10cm以上的患者，若手术切除困难则进行新辅助化疗，不放疗。新辅助化疗后最佳界值尚未确定，设定为20%适用于大部分患者。
肖巍魏教授：对于MRF+中高位直肠癌患者，优先考虑化疗而非立即放疗，若存在高危复发因素，可采用诱导化疗、同步放化疗和间歇期化疗，以实现更好的肿瘤退缩效果和控制手术前的时间。个人不完全认同将新辅助治疗的最佳界值定为20%，这一界值仍需进一步研究。
刘鲁迎教授：对于MRF+中高位直肠癌，个人认为新辅助化疗＋CRT是更好的选择。MRF状态是局部复发最重要的预后因素，新辅助化疗后的退缩界值，我同意以MRF-作为评判标准，而不是简单以肿瘤退缩百分比判断。
徐晓婷教授：中高位直肠癌，如果MRF+，这增加了更多高危因素。因此，为了追求更快速、更好的肿瘤缩小效果，新辅助放化疗比新辅助化疗更为有效。需要测量肿瘤长径和转移淋巴结短径的总和，以综合评估新辅助化疗后肿瘤退缩界值。
Q3：对于中高位局部晚期直肠癌，如果MRF-，能否去放疗，直接手术或者新辅助化疗？
针对以上问题，北京大学肿瘤医院李永恒教授、空军军医大学西京医院李剑平教授、吉林省肿瘤医院杨永净教授、复旦大学附属中山医院章娴教授、辽宁省肿瘤医院张睿教授、中国医学科学院肿瘤医院李宁教授，作为讨论嘉宾，发表了独特见解和核心观点。
李永恒教授：有研究证实选择性术后放疗的疗效劣于术前CRT，所以如果放疗必须做，建议术前进行。对于中高位局部晚期直肠癌，如果MRF-，建议先新辅助化疗，评估疗效后再决定是否追加放疗，不建议“去放疗”直接手术。
李剑平教授：针对这部分患者，单纯根据MRF阳性或阴性来判断不够，还需要考虑分期，T4或N2以上患者过早放疗可能比较草率。建议继续研究PROSPECT研究中MRF阳性和阴性亚组之间结果是否存在差异。
杨永净教授：这部分患者的术前治疗选择存在争议。目前唯一的随机研究不支持直接手术。新辅助放化疗被证明可以提高pCR率，对预后有益。建议进行多学科讨论，以确定合适的术前或综合治疗策略。未来可能会基于生物标志物、分子分型和基因表型等来指导术前分层治疗。
章娴教授：部分中高位T3N1直肠癌患者手术治疗效果好，可以免除放化疗。PROSPECT研究结果仅适用于符合特定影像学标准的患者，不能推而广之，目前谈“去放疗”还太早。
李宁教授：整体来看可以考虑采用PROSPECT研究的治疗模式，先新辅助化疗，如果效果欠佳，再进行挽救性放疗，加强局部控制。放疗科未来需要在新治疗模式上取得进展，特别是结合免疫治疗。同时，放疗设备的发展，如质子/重离子放疗可以减少毒副作用。
在PROSPECT研究话题讨论结束后，来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）联盟统计和数据中心的Qian Shi教授分享了她作为该研究的统计师所经历的心路历程。她回顾了研究的初步构思、期间所面临的阻力和争议（选择性放化疗、入组人群）、数据收集/分析以及文章发表的过程。Qian Shi教授表示PROSPECT研究收集了大量数据，将进一步分析这些数据，以产生更多的分析结果和研究结论。
大会总结
在总结致辞中，会议主席章真教授和朱骥教授表示，随着越来越多的临床研究数据和信息涌现，面临多种治疗策略选择，如何为不同目标人群选择最适合的治疗方案成为一个重要的问题。为了解决这个问题，需要综合现有知识和临床经验，客观地解读研究结果。PROSPECT研究中选择性放化疗组的OS率达90%，但这一策略仅适用于特定人群，并不能将“去放疗”策略扩大到所有人群。此外，毒副反应是治疗模式的整体结果，而不仅仅是某一种治疗方式所引起的。在新辅助治疗中，他们提出了根据危险度分层、人群特征和预估的生存率来明确最适合患者的治疗方案的概念，这是未来应该探索的方向。两位会议主席指出，所有抗肿瘤治疗的最终目标是延长生存期和改善生活质量，这是所有医生、患者和患者家属共同追求的目标。期待国内的医学同行们能够整合资源，展开多中心研究，以更快的速度获得研究结果，优化治疗方案，使患者早日获益。最后，他们感谢参会的所有讲者和讨论嘉宾分享他们的观点，并对良医汇平台对本次会议的直播支持表示感谢。
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