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黑色素瘤新兴靶点髓源性抑制细胞(MDSC),增强免疫治疗反应

2023年08月10日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

一直以来,恶性黑色素瘤被认为是最具侵袭性和致命性的皮肤癌。它主要是由致癌驱动因素引起的,导致MAPK通路的组成性激活,包括BRAF、NRAS、和 NF1 突变。突变型BRAF的选择性抑制剂(达拉非尼、康奈非尼或维莫非尼),目前与MEK抑制剂(曲美替尼、比美替尼或考比替尼)联合用于治疗转移性黑色素瘤。与早期的化疗方法相比,BRAF抑制剂治疗具有更低的毒性和更高的总生存期。然而,由于大量患者的获得性耐药,MEK和BRAF抑制剂的治疗效率仍然很低。髓源抑制细胞(MDSCs)代表一种可以抑制T细胞和自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤生长的异质性骨髓细胞群体,它们是免疫检查点抑制剂(ICI)耐药性的主要贡献者,在营造免疫抑制性肿瘤微环境中起着关键作用。因此,针对MDSCs的靶向治疗被认为是提高ICIs疗效的一种有前途的策略。

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本综述阐述了MDSC介导的免疫抑制机制、MDSC靶向的临床前和临床研究以及改善黑色素瘤免疫治疗的策略。


研究背景

黑色素瘤占皮肤癌相关死亡的绝大多数,以其高免疫原性而闻名,这使得该疾病成为免疫治疗的合适靶点,利用病人自身的免疫系统来对抗肿瘤,早期的免疫治疗方法涉及细胞因子和干扰素的管理,患者获益不明显同时毒性较大。阴性免疫检查点分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)作为治疗靶点的应用已经彻底改变了癌症免疫治疗。免疫检查点抑制剂(ICIs)首次用于晚期黑色素瘤患者,并显示出令人鼓舞的结果。然而,许多患者产生不同的耐药机制,降低了对治疗的反应率。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)代表了具有免疫抑制功能的骨髓细胞的异质群体,并且已知在包括黑色素瘤在内的各种类型的癌症中富集。由于有报道显示MDSCs水平的升高与不同癌症实体的不良临床结果和不良生存率呈正相关,因此MDSCs的临床相关性受到了关注。此外,一些报告强调了高MDSC数量和对ICI的不良反应。这归因于MDSCs培养免疫抑制肿瘤微环境的能力,阻碍了ICIs的疗效。由于骨髓细胞的异质性和其免疫抑制功能的复杂性,目前针对MDSCs的策略并不完全有效。包括ICIs与MDSC阻滞剂联合的治疗方法显示出潜力,但缺乏确定MDSC的标记物构成了一个巨大的挑战。目前确定了几个潜在的MDSC标志物和涉及MDSC积累、免疫抑制功能和募集的新因素,但其临床应用仍有待进一步阐明。



MDSC介导的免疫抑制机制

MDSCs利用多种机制抑制T、B和自然杀伤(NK)细胞介导的免疫反应,从而加速肿瘤进展。T细胞抑制的主要机制是处理负性免疫的表达,阴性免疫检查点分子如PD-L1的表达、T细胞激活所需氨基酸的消耗、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的产生以及TGF-β和IL -10的分泌。(图1)

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图1、MDSC的积累、招募和在TME中的作用


MDSC靶向的研究策略与预测标志物

目前,已经进行了许多临床前和临床研究,以评估MDSC抑制作为单一治疗或与其他治疗联合使用的有效性和安全性,以改善抗肿瘤反应并克服癌细胞的耐药性。表1列出了正在进行的针对黑色素瘤患者的MDSCs的临床研究。

表1、针对黑色素瘤MDSCs的临床研究

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目前的治疗策略可分为五类:(a)耗尽MDSCs,化疗药物如吉西他滨、5-氟尿嘧啶、紫杉醇和盐酸多柔比星被证明可以显著降低MDSC的频率。因此,低剂量紫杉醇可以降低黑色素瘤小鼠肿瘤浸润性MDSCs的积累和免疫抑制活性,从而抑制肿瘤的发展。(b)抑制其抑制功能,COX-2/PGE2通路的破坏和磷酸二酯酶-5(PDE 5)抑制剂如西地那非、伐地那非和他达拉非已被用于中和MDSC的免疫抑制能力。(c)阻断它们向肿瘤部位的扩张和募集(d)促进MDSC向成熟髓细胞分化(e) MDSC代谢的抑制(图2)。

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图2、靶向MDSCs的潜在治疗方法

在MDSC识别的潜在新兴表面标志物中,脂质运输受体CD36被发现在肾细胞癌和结肠腺癌患者肿瘤浸润性PMN-MDSCs中表达上调,并具有增加的免疫抑制功能。另一个潜在的MDSC标志物,免疫球蛋白样转录物3 (ILT3),被发现在获得它们的免疫抑制活性中发挥重要作用。


总结展望

在过去的十年里,ICI疗法在转移性黑色素瘤的治疗方面取得了显著的进步。然而,这种改善是不够的,并且随着时间的推移,由于TME中深刻的免疫抑制而产生耐药性。MDSCs在黑色素瘤微环境中富集,并通过多种机制抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应功能。为了加强癌症免疫治疗,对TME中无反应的T细胞进行重编程序以重新激活其抗肿瘤功能至关重要。在此背景下,我们总结了目前对MDSC支持免疫抑制性黑色素瘤微环境机制的了解,以及目前针对MDSC抑制增强抗肿瘤免疫反应和克服免疫治疗耐药性的策略。然而,MDSC靶向治疗存在一些挑战。阻断单一机制可能不足以抑制MDSC功能,因为这些细胞能够同时应用各种抑制机制。因此,需要新的研究来发现可能针对多种抑制机制的因素。此外,由于MDSCs与正常细胞具有多种表型相似性,许多靶向MDSCs的化合物缺乏特异性。需要改进表型定义来调节MDSCs,而不会对传统的单核细胞和中性粒细胞造成影响。高维度单细胞技术的使用对于通过创建MDSC的精确定义、实现功能操作以及最终将MDSC靶向纳入临床实践来减少模糊性是至关重要的。


参考文献

Ozbay Kurt FG, Lasser S, Arkhypov I, et al. Enhancing immunotherapy response in melanoma: myeloid-derived suppressor cells as a therapeutic target. J Clin Invest. 2023 Jul 3;133(13):e170762. 


               
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责任编辑:肿瘤资讯-Kate
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评论
2023年08月13日
谭兴超
岳池县人民医院 | 肿瘤内科
恶性黑色素瘤临床研究进展。
2023年08月10日
欧阳波
酒钢医院 | 呼吸内科
内容很精彩,值得学习!
2023年08月10日
刘宏兵
濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科
在MDSC识别的潜在新兴表面标志物中,脂质运输受体CD36被发现在肾细胞癌和结肠腺癌患者肿瘤浸润性PMN-MDSCs中表达上调,并具有增加的免疫抑制功能