泌尿肿瘤领域的前沿进展不断推陈出新，“泌见速递”栏目通过监测40余本泌尿领域TOP期刊，每月一期以图文结合的形式，总结前沿进展呈现给各位专家。
本期“泌见速递”看点多多， NHA联合化疗和ADT的三联治疗，新型内分泌治疗在不同疾病阶段的尝试，PARPi抑制剂联合NHA的进一步数据等，不断进展的研究结果正在改变前列腺癌的治疗次序。相关精彩内容，详见正文。
缩写对照：
专家简介
山东省肿瘤医院泌尿外科副主任
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会青年委员
山东省医学会泌尿外科分会青年委员
山东省医学会男科学分会青年委员
山东省医学会医院感染管理分会青年委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会委员兼秘书
山东省医师协会男科医师分会委员
山东省腔镜协会泌尿外科分会委员
《当代泌尿外科杂志》青年编委
西安交通大学第二附属医院泌尿外科副主任，泌尿外科研究所副所长
中华医学会泌尿外科分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（CACA-GU）青年委员
陕西省医学会泌尿外科学分会委员兼秘书
陕西省医学会泌尿外科学分会青年委员兼秘书
国际泌尿外科学会(SIU)会员
陕西省医师协会泌尿外科分会委员
主持国家自然科学基金、西安交通大学校级及陕西省攻关项目多项，发表论文40余篇，其中SCI收录20余篇。
1. 转移性激素敏感性前列腺癌的一线系统治疗方案：一个实时系统性综述和网状荟萃分析
2. 在转移性前列腺癌患者起始雄激素剥夺治疗加用阿比特龙加泼尼松龙联合或不联合恩扎卢胺：STAMPEDE平台的两项随机对照3期临床研究的最终结果
3. 通过PSA检测发现的前列腺癌且接受机器人根治性前列腺切除术治疗的患者15年生化复发，转移，挽救性治疗，肿瘤特异性和整体生存率
4. 在局部高危前列腺癌使用雄激素剥夺疗法联合放疗和/或多西他赛： 随机对照NRG肿瘤组织的RTOG 0521 研究
5. ARNEO：在高危前列腺癌根治性前列腺切除术之前接受地加瑞克联合或部联合阿帕他胺的治疗的随机 II 期试验
6. 尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在mCRPC：QUEST II 期研究结果
1. 转移性激素敏感性前列腺癌的一线系统治疗方案：一个实时系统性综述和网状荟萃分析
First-line Systemic Treatment Options for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer A Living Systematic Review and Network Meta-analysis
Irbaz B Riaz, et al. JAMA Oncol. 2023;9(5):635-645.
IF=33.006
研究背景/目的
三联疗法与雄激素通路抑制剂（API）双联疗法在转移性去势敏感前列腺（mCSPC）的异质患者群体中尚未比较。本研究旨在评估当前系统治疗方案在mCSPC各个临床亚组的疗效。
研究方法
对于此系统回顾和荟萃分析，Ovid MEDLINE 和 Embase从每个数据库的开始（MEDLINE，1946 年；Embase，1974 年）到2021 年 6 月 16 日。随后，我们创建了一个“实时”自动搜索，每周更新一次确定可用的新证据。本分析选取评估CSPC一线治疗方案的 3 期随机临床试验 (RCT)。两名独立审查员从符合条件的RCT中提取数据。不同治疗方案的比较有效性通过固定效应网络荟萃分析。于 2022 年 7 月 10 日对汇总数据进行了分析。主要结果包括总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、3 级或更高级别的不良事件以及与健康相关的生活质量。
本研究共纳入十项临床试验
研究结果
■本报告纳入了 10 项随机对照试验，共计 11043 名患者和 9 个独特的治疗组。纳入人群的中位年龄介于 63 至 70 岁之间。
■整体人群中， DARO + D + ADT (HR, 0.68; 95% CI, 0.57-0.81; rank 1) 和AAP + D + ADT (HR, 0.75; 95% CI, 0.59-0.95; rank 2) 相较D + ADT (rank 6) 显著提高OS。然而三联疗法与APA + ADT (rank 3), E + ADT (rank 4), 和 AAP + ADT (rank 5) 未见统计学差异的OS改善。
OS：三联疗法相较多西他赛优势明显，而未观察到相较其他API双联方案的优势
■CI, 0.35-0.72; rank 6)显著改善PFS，但是AAP + D + ADT相较E + ADT (rank 2) 和 APA + ADT (rank 3) 无显著PFS改善。
PFS: 三联方案较AAP和D双联改善PFS
■安全性方面，AAP + D + ADT (rank 8) 相较 D + ADT (relative risk [RR], 1.22; 95% CI, 1.07-1.39; rank 6), AAP + ADT (RR, 1.23; 95%CI, 1.04-1.47; rank 5), APA + ADT (RR, 1.45; 95% CI, 1.18-1.78; rank 4), 和 E + ADT(RR, 1.80;95%CI, 1.39-2.34; rank2) 均与更高的三级以上不良事件风险相关。DARO + D + ADT (rank 7) 相比APA + ADT (RR, 1.23; 95% CI, 1.04-1.47) 和 E + ADT (RR, 1.55; 95% CI,1.22-1.96) 也与更高不良反应风险相关。
■对于高瘤负荷患者，AAP + D + ADT(rank 1) 相比D + ADT (HR, 0.72; 95% CI,0.55-0.95; rank 5)可改善OS，但是未能与AAP + ADT(rank 2), E + ADT (rank 3), 或 APA + ADT (rank 4)相比。对于高瘤负荷，AAP + D + ADT (rank 1) 相比 APA + ADT (HR, 0.54; 95% CI, 0.32-0.90; rank 4) 和 D + ADT (HR, 0.47; 95% CI, 0.30-0.73; rank 5) 可显著提高PFS，但是与 E + ADT (HR, 0.66; 95% CI, 0.39-1.13; rank 2)和 AAP + ADT (HR, 0.62; 95% CI, 0.38-1.00; rank 3)无明显PFS差异。
安全性分析
研究结论
三联疗法研究中观察到的潜在获益须根据肿瘤负荷和研究中使用的双联对照方案谨慎解读。这些发现提示如何平衡三联方案与 API 双联组合的比较并为未来临床试验提供方向。
2. 在转移性前列腺癌患者起始雄激素剥夺治疗加用阿比特龙加泼尼松龙联合或不联合恩扎卢胺：STAMPEDE平台的两项随机对照3期临床研究的最终结果
Abiraterone acetate plus prednisolone with or without enzalutamide for patients with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy: final results from two randomized phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol
Gerhardt Attard, et al. Lancet Oncol 2023; 24: 443–56.
IF=54.433/202.731
研究背景/目的
阿比特龙加泼尼松龙（以下简称阿比特龙）或恩扎卢胺联合雄激素剥夺疗法可改善转移性前列腺癌患者的预后。在这里，我们旨在评估将恩扎卢胺与阿比特龙和雄激素剥夺相疗法相结合的长期结局以及其是否能够提高患者生存率。
研究方法
研究分析了 STAMPEDE 平台协议的两项开放标签、随机、对照、3 期试验，这两项研究无重复对照，在英国和瑞士的 117 个地点进行。符合条件的患者（无年龄限制）患有经组织学证实的转移性前列腺腺癌；世卫组织体能状况为 0–2；造血功能、肾和肝功能可。患者被随机分配 (1:1) 至标准治疗（雄激素剥夺疗法；多西他赛 75 mg/m² ）或标准治疗加阿比特龙 1000 mg（在阿比特龙试验中）或阿比特龙加恩扎卢胺 160 mg（在阿比特龙和恩扎卢胺试验中）。患者按中心、年龄、体能表现状况、雄激素剥夺疗法的类型、使用阿司匹林或非甾体类药物抗炎药、盆腔淋巴结状态、计划的放疗和计划的多西紫杉醇的使用分层。主要终点为意向治疗人群中评估的总生存期。所有开始治疗的患者都参与安全性评估。个体患者数据的固定效应荟萃分析用于比较这两个试验患者之间的生存差异。
研究设计
研究结果：
■2011 年 11 月 15 日至 2014 年 1 月 17 日期间，1003 名患者被随机分配到标注治疗组 (n=502) 或阿比特龙试验中的标准治疗加阿比特龙 (n=501)。 2014 年 7 月 29 日至 2016 年 3 月 31 日期间，916 名患者被随机分配到标准治疗 (n=454) 或阿比特龙联合恩扎卢胺试验组中的标准治疗加阿比特龙和恩扎卢胺 (n=462)。阿比特龙试验的中位随访时间为 96 个月 (IQR 86–107)，阿比特龙联合恩扎卢胺试验 72 个月 (61–74)。
■在阿比特龙试验中，中位总生存期为阿比特龙组 76·6 个月 (95% CI 67·8–86·9) 对比标准治疗组 45·7 个月 (41·6–52·0)（风险比 [HR] 0·62 [95% CI 0·53–0·73]；p<0·0001）。在阿比特龙联合恩扎卢胺试验中，阿比特龙和恩扎卢胺组的中位总生存期为 73·1 个月（61·9–81·3），对比标准治疗组 51·8 个月 (45·3–59·0) (HR 0·65 [0·55–0·77]；p<0·0001)。我们发现这两个研究的疗效没有区别（相互 HR 1·05 [0·83–1·32]；相互P =0·71）或试验间异质性（I² p=0·70）。
■在治疗的前 5 年中，将阿比特龙添加到标准治疗中时，相较标准治疗3-5 级毒性反应更高（498 人中的 271 [54%] vs 502 人中的 192 [38%] ）。并且当阿比特龙和恩扎卢胺被添加到标准治疗中观察到最强不良反应（445 人中的 302 [68%] vs 454 人中的 204 [45%] ）。
两项研究随较对照组改善生存结局，但两项研究疗效无差异
研究结论
恩扎卢胺和阿比特龙不应在起始长期雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中联合应用，雄激素剥夺疗法基础上加用阿比特龙带来具有临床意义的生存改善且效果持续7年更久。
3. 通过PSA检测发现的前列腺癌且接受机器人根治性前列腺切除术治疗的患者15年生化复发，转移，挽救性治疗，肿瘤特异性和整体生存率
15-year biochemical failure, metastasis, salvage therapy, and cancer-specific and overall survival rates in men treated with robotic radical prostatectomy for PSA-screen detected prostate cancer
Akshay Sood, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2023 May 4.
IF=5.455
研究背景/目的
一项治疗方案需要其疗效和副作用的长期数据才能对患者做到充分的知情同意。虽然机器人根治性前列腺切除术的副作用已被很好地量化，但其长期疗效的数据仍热缺乏。我们这里提供了接受机器人辅助腹腔镜前列腺切除术（RALP）治疗的临床局限性前列腺癌 (CLPCa) 患者的 15 年肿瘤学结局。
方法：
我们在 2001 年至 2005 年间通过 RALP 治疗了 1,807 名 CLPCa 患者，并前瞻性地收集直至2020 年的随访数据。我们检查了生化复发（BCF）、转移进展、后续治疗使用、前列腺癌特异性死亡率（PCSM）和总生存期（OS）并使用 Kaplan-Meier 和竞争风险累积发生率方法酌情计算。
结果
■中位随访时间为 14.1年，分别有608 和 312 名男性患有中危和高危疾病。
■总体人群中，BCF、转移、二次治疗使用、PCSM 和 OS 的 15 年发生率分别为 28.1%、4.0%、16.3%、2.5% 和分别为 82.1%。
■肿瘤治疗失败率与 D‘Amico（术前）和 Diaz（术后）风险评分成正比：低、中、高风险组的15 年BCF、转移和 PCSM 率分别为 15.2%、38.3% 和44.1% [BCF]、1.1%、4.1% 和 13.0% [转移]，以及 0.5%、3.4% 和 6.6% [PCSM]，以及 Diaz 风险分层 1-5级分别为 5.5%、20.6%、41.8%、66.9% 和 89.2% [BCF]、0%、0.5%、3.2%、20.5% 和 60.0% [转移]，以及 0%、0.8%、0.6% , 13.5%,和 37.5% [PCSM]。
■15年整体生存率按D‘Amico 分级由低到高和 Diaz 1级至5级风险组分别为 85.9%、78.6%、75.2% 和 89.4%、83.2%、80.6%、67.2% 、23.4%。
亚洲人群和总人群OS分析
结论
通过PSA 筛查发现的临床局限性前列腺癌并接受RALP治疗的患者可实现长期肿瘤控制。此处报告的数据（以风险分层方式）为机器人根治性前列腺切除术后最长的随访观察。因此，该数据在向患者提供有关RALP治疗预期的咨询时是有价值的。
4. 雄激素剥夺疗法联合放疗和/或多西他赛在局部高危前列腺癌： 随机对照NRG肿瘤组织的RTOG 0521 研究
Androgen Deprivation and Radiotherapy with or Without Docetaxel for Localized High-risk Prostate Cancer: Long-term Follow-up from the Randomized NRG Oncology RTOG 0521 Trial
Oliver Sartor, et al. Eur Urol. 2023 May 11;S0302-2838(23)02788-4.
IF= 24.267
研究背景/目的
高危局限性前列腺癌患者（>50%为Gleason评分 9-10）被前瞻性地随机分配接受 2 年的 ADT+ EBRT 或 ADT + EBRT + 六个周期的多西他赛。共计 纳入612 名患者，其中 563 人符合条件并被纳入修改后的意向性治疗分析。主要终点为整体生存（OS），次要终点为生化复发，远端转移（DM），和无疾病生存（DFS）。
研究方法
入组2008年1月至2022年6月期间在神户大学医院接受前列腺活检和ADT治疗的229例mHSPC患者。回顾性分析患者临床资料。无PSA进展的定义为PSA水平与3个月前相比≤1.05倍。多变量分析采用Cox回归模型以明确与至影像学进展时间（无PSA升高）相关因素。
根据低、中、高危分层的15年患者临床肿瘤结局
研究结果
■进行中位时间为10.4 年的随访后，OS的风险比 (HR) 为 0.89（90% 置信区间 [CI] 0.70–1.14；单侧对数秩 p = 0.22）。 ADT + EBRT 组的 10 年生存率为 64%，ADT + EBRT + 多西紫杉醇的 10 年生存率为 69%。两组间 DFS（HR = 0.92，95% CI 0.73–1.14）、DM (HR = 0.84, 95% CI 0.73–1.14)，和前列腺特异性抗原复发风险 (HR = 0.97, 95% 置信区间 0.74–1.29）均未检测到差异 。化疗组有两名患者发生 5 级毒性事件而对照组无患者发生该类情况。
■出现影像学进展但无PSA升高的预后因素分析中，存在内脏转移和经ARAT或多西他赛治疗为独立影响因素。
多西他赛组和对照组未观察到OS统计学差异
研究结论
10.4 年的中位随访后，实验组和对照组之间未观察到显著临床结果的差异。这些数据表明多西他赛不应用于高危局限性前列腺癌症。新的预测性生物标志物可能需要进一步研究。
5. ARNEO：在高危前列腺癌根治性前列腺切除术之前接受地加瑞克联合或部联合阿帕他胺的治疗的随机 II 期试验
ARNEO: A Randomized Phase II Trial of Neoadjuvant Degarelix with or Without Apalutamide Prior to Radical Prostatectomy for High-risk Prostate Cancer
Gaëtan Devos, et al. Eur Urol. 2023 Jun;83(6):508-518.
IF=24.267
研究背景/目的
高危前列腺癌 (PCa) 患者在根治性前列腺切除术 (RP) 后发生生化复发和转移进展的风险很高。本研究旨在确定 RP 术前新辅助地加瑞克加阿帕他胺与地加瑞克和匹配安慰剂相比的疗效。
研究方法
ARNEO 是一项随机、安慰剂对照的，2019 年 3 月至 2021 年 4 月期间进行的RP 之前的新辅助II 期研究。入组患者均患有高危前列腺癌且适合接受RP，术前3个月以 1:1 的比例随机分配至地加瑞克 (240–80–80mg) + 阿帕他胺 (240 mg/d) 组和地加瑞克 + 匹配安慰剂组。在新辅助治疗之前和之后进行盆腔18F-PSMA-1007 PET CT/ MRI 评估。主要终点是获得微小残留病灶（MRD；=残留癌症负担 (RCB) 最终病理结果<0.25 m3）患者的比例。次要终点包括激素治疗后PSA应答、病理分期和 PSMA PET/MRI评估下 TNM 分期变化。本研究还探索了生物标志物（前列腺活检的免疫组化染色 [PTEN、ERG、Ki67、P53、GR, and PSMA] and PSMA PET/MRI-derived characteristics) 与病理相关应答（MRD 和 RCB）的关联性。
研究结果
■患者被随机分配接受新辅助地加瑞克 + 阿帕他胺 (n = 45) 或地加瑞克 + 匹配安慰剂 (n = 44) 治疗12 周后接受 RP。地加瑞克 + 阿帕鲁胺组患者获得 MRD 率显著高于对照组（38% 对 9.1%；HR [95% CI] = 4.2 [1.5–11]，p = 0.002）。
■基线前列腺活检中 PTEN 丢失的患者相比 PTEN 未缺失患者获得 MRD 比例显著更低（11% 对 43%，p = 0.002），最终病理学评估 RCB 更高（1.6 vs 0.40 cm3，p < 0.0001）。
■新辅助激素治疗后，PSMA PET 评估的肿瘤体积（1.2 vs 2.5 ml，p = 0.01) 和最大标准化摄取值 (SUVmax; 4.3 vs 5.7, p = 0.007) 在获得 MRD 的患者中相比没有 MRD 的患者更低。新辅助治疗后 PSMA PET 估计的肿瘤体积和 PSMA PET SUVmax 与最终病理结果的 RCB（均 p < 0.001）显著相关。
根治性前列腺切除术术中病理结果
研究结论
在高风险 PCa 患者中，RP 术前新辅助地加瑞克联合阿帕他胺相比单独使用地加瑞克显著改善的病理应答（MRD 和 RCB）。我们的试验结果为后续3期临床试验提供了坚实的假设生成基础。
6. 尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在mCRPC：QUEST II 期研究结果
Niraparib with Abiraterone Acetate and Prednisone for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Phase II QUEST Study Results
Kim N. Chi, et al. The Oncologist, 2023, 28, e309–e312.
IF=5.837
研究背景/目的
尼拉帕利 (NIRA) 是聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶、PARP1 和 PARP2 的高选择性抑制剂，在 DNA修复过程中发挥作用。 QUEST II 期研究评估了 NIRA 联合治疗在携带同源重组修复基因变异且在一种新型雄激素受体靶向治疗进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效
研究方法
本研究为单中心、开发标签二期临床试验，纳入组织或液体检测下生物标志物阳性即携带 HRR相关基因（ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, FANCA, HDAC2, 和 PALB2）突变且至少一种新型内分泌治疗进展的mCRPC患者。入组患者接受200mg尼拉帕利，1000mg阿比特龙和10mg泼尼松治疗。主要终点为复合应答率（CRR），CRR定义为达到任意以下的患者比例：可测量病灶获得影像学客观缓解，整体循环肿瘤细胞（CTC）应答率，前列腺特异性抗原下降≥50% (PSA50)率。
研究结果
■研究共纳入42名患者。在 ITT 人群中，CRR 为 56.5%（90% CI，37.5-74.2；n = 13）。
■在 10 名具有可测量病灶的患者中，5 人达到部分缓解，2 人疾病稳定，3 人出现疾病进展，ORR 为 50% (90% CI, 9.0-40.4) ，中位反应持续时间 为 4.7 个月（范围，3.7-8.2）。影像学应答在携带BRCA 和其他 HRR 基因突变的患者均有出现。
■整体CTC 应答率为 26.1%（90% CI，12.0-45.1；n = 6），并且 7名 (30.4%; 90% CI, 15.2-49.6) 患者达到 PSA50 反应。中位 rPFS 为11.0 个月（90% CI，9.7-不可估计）。无事件生存 6 个月和 12 个月的比率分别为 74.1% 和 46.7%。
■仅出现两例4级不良反应，分别为血小板减少和肺动脉栓塞。
ITT人群的复合应答率
研究结论
拉帕利联合阿比特龙表现出具有潜力的疗效和整体可控的安全性。
1. Irbaz B Riaz, et al. JAMA Oncol. 2023;9(5):635-645.
2. Gerhardt Attard, et al. Lancet Oncol 2023; 24: 443–56.
3. Akshay Sood, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2023 May 4.
4. Oliver Sartor, et al. Eur Urol. 2023 May 11;S0302-2838(23)02788-4.
5. Gaëtan Devos, et al. Eur Urol. 2023 Jun;83(6):508-518.
6. Kim N. Chi, et al. The Oncologist, 2023, 28, e309–e312.
审批号：MI-OLA-0889-CN
有效期至2024年8月10日
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