随着靶免治疗时代的到来，肝癌治疗呈现出手术、局部、系统等多手段治疗的综合治疗局面。靶免与局部治疗的联合，成为肝癌围术期治疗的探索热点。本期由西安交通大学第二附属医院陆宏伟教授分享的这例巨块型肝细胞癌合并肝内转移患者，即采用靶免联合介入治疗的模式成功转化手术，并于术后采用替雷利珠单抗联合或单药治疗，至今无复发生存期已超1年，在保证患者生活质量的前提下，为患者带来了良好的生存获益。
西安交通大学第二附属医院普外科副主任
担任：中国抗癌协会癌性肠梗阻中国协作组常委
中国医师协会结直肠MDT专业委员会委员
陕西省老年病学会肝胆胰肿瘤多学科诊疗专业委员会主任委员
陕西省保健学会肝脏疾病专业委员会副主任委员
陕西省老年病学会肝胆疾病专业委员会副主任委员
陕西省中西医结合学会微创外科专业委员会副主任委员
陕西省抗癌学会肝胆胰专业委员会肝癌学组副组长
陕西省保健协会肝脏疾病防治专业委员会常委
陕西省抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会委员
陕西省医学会器官移植专业委员会委员
病例分享
基本信息
患者，女，49岁。
主诉：肝癌综合治疗1年6月余。
现病史：于2021年11月10日无明显诱因出现干呕，无腹痛、腹胀，无腹泻、便秘，未予特殊处理。2021年11月13日无明显诱因出现上腹痛，星闷痛，持续性，无发热，无恶心、呕吐，无腹泻、便秘等不适，就诊于当地医院行上腹部CT示：肝内占位性病灶，考虑巨块型肝Ca合并肝内转移，予以消炎止痛等对症治疗后疼痛较前好转。
2021年11月16日为求进一步诊治就诊于我院（交大二院），行上腹部CT示：肝内占位性病灶，考虑巨块型肝Ca合并肝内转移：外周血甲胎蛋白（AFP）604ng/mL，诊断为“肝细胞癌（巨块型）”，充分评估后考虑肝功能较差且肿瘤较大，肿瘤切除后剩余功能性肝体积不足，手术后肝功能衰竭风险极大，遂给予经肝动脉灌注化疗（HAIC）联合替雷利珠单抗+仑伐替尼系统转化治疗3周期，耐受良好，达到临床完全缓解（cCR，mRECIST标准）。
2022年3月25日在全麻下行腹腔镜肝V和VI切除术+胆囊切除术，手术顺利，给予抗炎、补液、输血、抑酸、抑酶、营养支持、换药等治疗后患者病情好转，术后恢复可。
病理回示：肝V、VI段肿瘤切除标本，镜下见大片坏死，纤维组织增生伴淋巴细胞浸润及多核细胞反应，癌与癌旁交界3，6，9，12点，近癌旁组织坏死，周围组织示结节性肝硬化，离断面及切缘均未见癌组织，慢性胆囊炎。术后予以HAIC联合替雷利珠单抗免疫治疗，定期复查，门诊随访。
既往史：平素身体健康状况一般，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，乙肝病史15年，口服富马酸替诺福韦抗病毒治疗；否认结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。
个人史：生于原籍，无外地久居史。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史；无吸烟饮酒等不良嗜好。
家族史：否认家族中有类似疾病史，否认家族性精神病、肿瘤病、遗传性疾病病史。
检查资料
体格检查：全身皮肤黏膜稍黄染、无皮疹、无出血点；腹部平坦，肋下3cm可及质硬肿物，压痛明显，无反跳痛及肌紧张，胆囊未触及，Murphy's征阴性，肝区叩击痛，肝浊音界增大，肝上界位于右锁骨中线第6肋间。移动性浊音阴性，叩诊呈鼓音，肠鸣音正常4次/分，未闻及血管杂音，未闻及气过水音。
实验室检查：
首次我院入院实验室检查（2021年11月16日）
1）血常规：白细胞计数4.48×10^9/L，中性粒细胞百分比64.20%，红细胞计数3.62x10^12，血红蛋白浓度116g/L，红细胞比容34.49%↓，血小板计数234×10^9/L；
2）肝功能：谷草转氨酶147.10U/L↑，白蛋白34.6g/L↓，谷氨酰转移酶 80.00U/L↑；
3）肾功能：正常；
4）凝血：纤维蛋白（原）降解产物（积水）15.17 ug/mL↑，D-二聚体7900.00ng/mL ↑，纤维蛋白原3.59g/L↑；
5）乙肝标志物：HbsAg 1036.10lU/ml↑，HbcAb 7.81 s/co↑，乙肝病毒-DNA定量8.61E+003IU/ml；
6）肿瘤标志物：AFP 604.00ng/ml ↑。
首次入院增强CT（2021年11月18日）
术前实验室检查（2022年3月22日）
1）血常规：白细胞计数4.17×10^9/L，中性粒细胞百分比60.40%，红细胞计数5.25×10^12/L，血红蛋白浓度162g/L，红细胞比容48.1%↑，血小板计数284×10^9/L；
2）肝功能：正常；
3）肾功能：正常；
4）凝血：D-二聚体 1410.00ng/mL ↑；
5)乙肝标志物：HbsAg2371.81IU/ml ↑，HbcAb7.74s/co ↑，乙肝病毒DNA定量<1.0E+002IU/ml；
6）肿瘤标志物：AFP 1.61ng/ml。
术前影像增强CT（2022年3月23日）
临床诊断：
1）肝恶性肿瘤；
2）乙型病毒性肝炎；
3）肝炎后肝硬化。
治疗经过
诊疗过程：
1）2021年11月17日肝动脉造影+肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案）联合替雷利珠单抗+仑伐替尼阿替利珠单抗+贝伐珠单抗靶向治疗（第一次）；
2）2022年1月5日、2022年2月17日行第二次、第三次系统化疗（方案同前）；
3）2022年3月25日全麻下行腹腔镜下肝V和VI切除术+胆囊切除术；
4）2022年5月25日、2022年6月23日分别行两次肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案）联合替雷利珠单抗+仑伐替尼；
5）2022年8月13日—2023年5月5日共5次替雷利珠单抗（百泽安）免疫治疗。
术后病理回报：肝V、VI段肿瘤切除标本，镜下见大片坏死，纤维组织增生伴淋巴细胞浸润及多核细胞反应，癌与癌旁交界3，6，9，12点，近癌旁组织坏死周围组织示结节性肝硬化，高断面及切缘均未见癌组织，慢性胆囊炎。
疗效评估：
术后复查（2022年5月16日）AFP：1.24ng/ml，CA19-9：5.14U/ml。
术后影像：
2022年3月29日CT平扫：术后4天CT平扫，原肝癌病灶消失，术后改变见下图。
2022年5月6日CT平扫：术后1月余CT平扫，肝癌术后改变，未见明显异常，见下图。
2022年8月8日MRI：术后4月余MRI平扫，肝癌术后改变。
2023年4月15日CT平扫：术后1年余CT平扫，肝癌术后改变，肝内未见明显存活病灶。
不良反应监测：患者靶向及免疫治疗期间，患者未诉恶心、呕吐等不适，无发热，精神、夜休、食纳可，大小便无异常，未见其他明显不良反应。查体：生命体征平稳，心肺未见明显异常，腹软，无压痛，叩诊鼓音。多次复查血常规、肝肾功、凝血功能、电解质、甲状腺功能及肿瘤标志物，未见明显异常，药物耐受良好。
病例总结
患者诊断“肝恶性肿瘤伴乙型病毒性肝炎”1年6月余，2021年11月17日开始行肝动脉灌注化疗（HAIC，FOLFOX方案）联合替雷利珠单抗+仑伐替尼系统转化治疗，共3周期。2022年3月25日全麻下行腹腔镜下肝V和VI切除术+胆囊切除术。2022年5月25日再次开始2周期肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案）联合替雷利珠单抗+仑伐替尼。2022年8月13日—2023年5月5日共5次替雷利珠单抗（百泽安）免疫治疗。术后定期复查AFP下降至正常，多次影像学检查肝内无明显复发。肿瘤诊断及分期：诊断为原发性肝癌，BCLC分期：C期；CNLC分期：IIIa期，肝中静脉癌栓乙肝肝硬化。分期依据：《2016版BCLC-HC C诊断、分期和治疗指南》和《2022版中国原发性肝癌诊疗指南》。
该例巨块型肝细胞癌患者合并肝内转移，肝功能较差且肿瘤较大，行手术治疗的肝功能衰竭风险极大，不具备手术治疗的条件，充分评估后决定先行转化治疗，以期最终实现手术切除。近年来，以靶向、免疫为代表的系统治疗在肝癌取得了重大进展，靶向联合免疫治疗已成为肝癌转化治疗的常用方法之一。RATIONALE 301研究结果显示，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%；且≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）较对照组索拉非尼更低（22.2% vs 53.4%）[1]；另一项替雷利珠单抗联合靶向药物治疗一线治疗不可切除肝细胞癌的BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼方案的ORR达到38.7%，疾病控制为90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，且联合方案≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[2]，两项研究提示替雷利珠单抗治疗方案具有良好的抗肿瘤疗效和转化治疗潜力，且安全性良好。而靶免治疗与局部治疗的联合，有助于缩瘤降期、提升转化成功率，因此综合考量后，给予“HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼”的局部联合系统的综合治疗方案，3周期即达到cCR，且耐受性良好，成功为患者争取到了手术切除机会，实属不易。
根据《中国原发性肝癌诊疗指南（2022版）》建议，患者肝癌肝内转移，术后可能仍有高复发风险，术后辅助HAIC治疗可减少复发、延长生存[3]。该例患者肝癌切除术后辅助HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗2周期后，行5次替雷利珠单抗单药治疗，随访至今仍无复发，无复发生存时间已超14个月，疗效显著。值得一提的是，该例患者在免疫治疗期间未发生明显的不良反应，显示了替雷利珠单抗良好的耐受性。但现阶段肝癌术后辅助治免疫/靶向等治疗模式还处于临床探索阶段，还需要更高级别证据。期待未来更多研究和数据的发布，以更好地指导肝癌围术期免疫治疗。
[1]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[2]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[3]中国原发性肝癌诊疗指南（2022版）.
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