2023欧洲内科肿瘤学会（ESMO）世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）已于当地时间6月29日至7月1日。由美国加州大学洛杉矶分校Dr.Zav Wainberg等主导的NAPOLI-3试验相继于今年1月份美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会、6月份ASCO年会、6-7月份WCGIC发布了最新结果。
【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁博士对话NAPOLI-3研究PI Dr.Zav Wainberg，针对NAPOLI-3研究内容、奥沙利铂和脂质体伊立替康的剂量设计、DNA损伤修复（DDR）通路或同源重组修复缺陷（HRD）突变亚组人群的治疗方案、序贯NAPOLI和mFOLFOX6治疗的应用前景等方面展开讨论。
专家介绍：中外腺癌专家相聚云端
上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤科
2012-2014年 美国MD Anderson Cancer Center访学
主持国家自然科学基金青年基金、获上海市“医苑新星”青年医学人才培养计划、上海交通大学医学院“九龙医学优秀青年人才奖”
共发表SCI论文30余篇，总影响因子超过150分
主要方向：消化系统肿瘤
研究方向：胰腺癌的临床与转化研究
学术任职：
CSCO青年专家委员会委员
CSCO胰腺癌专家委员会委员兼秘书
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专家委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会多区域诊疗协作青年学组委员
美国 加州大学洛杉矶分校医学院
加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的学术肿瘤医学专家，专攻胃肠道恶性肿瘤
加州大学洛杉矶分校胃肠道肿瘤学项目的联合主任和胰腺癌中心的医学主任，兼任内科和外科医师
其研究重点为胃肠道癌症的转化研究，尤其是药物开发
历任加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心早期临床研究项目的主任
超25 项胃肠道癌症靶向治疗相关临床试验的首席研究员
崔玖洁博士：今天，我们将就NAPOLI-3试验进行对话。我是崔玖洁，来自上海交通大学医学院附属仁济医院。NAPOLI-3试验是一项对比NALIRIFOX vs. GN治疗转移性胰腺癌患者疗效的Ⅲ期试验。
首先，让我介绍一下Dr.Wainberg。Dr.Wainberg来自美国加州大学洛杉矶分校，是消化系统（GI）肿瘤项目的联席主任，同时担任胰腺癌中心和UCLA医学部及外科的医学主任，是GI领域非常著名的教授。现在让我们欢迎Dr.Wainberg为我们介绍NAPOLI-3试验的成果。
研究概述：中位PFS达7.4个月，转移性胰腺癌迄今最长数据
Dr.Wainberg：非常荣幸能够在这里，并且我很高兴能够介绍并讨论NAPOLI-3试验。非常感谢崔教授的介绍，在此向中国的各位致以问候。这是一项针对转移性胰腺癌的大型全球性Ⅲ期试验，我们最近在ESMO GI会议上报告了最新进展。接下来，我将会详细介绍这些内容。
NAPOLI-3是一项大型的全球性研究，在欧洲、美国、南美洲和亚洲的多家医学中心进行招募，旨在为转移性胰腺癌一线治疗寻找最佳方案。
该研究入组了770例初治转移性胰腺癌患者。入组患者被随机分配至两个治疗组：吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，治疗三周，停药一周（GN）；或NALIRIFOX直至疾病进展。NALIRIFOX方案类似于众所周知的FOLFIRINOX，区别是使用脂质体伊立替康替代常规伊立替康；奥沙利铂减量、5-氟尿嘧啶由静脉滴注改为静脉推注。
图1.研究设计
该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。本研究的12个月和18个月的生存数据已公布，本次WCGIC公布了敏感性分析数据，预计明年还会公布生物标志物相关性分析。该研究的统计学效应为双侧α=0.05，功效为90%；在发生543起OS事件后，将触发OS的分层检验，要被视为阳性结果，需要P<0.048；中位随访时间为16个月。
在数据截止时，两个治疗组的大多数患者均停止治疗（GN组vs. NALIRIFOX组分别为85.1% vs. 96.1%）；最常见的停药原因是疾病进展，两个治疗组数据相似。在因不良反应而停药的患者中，GN组的停药率略高于NALIRIFOX组。
图2.停药情况
在患者基线水平方面，性别、年龄、种族、ECOG体能状态（0/1）、转移灶数量、肝转移灶和地区等因素在两个治疗组之间较为均衡。其中，30%患者来自北美地区，世界其他地区约占67%。两组患者中分别仅3.7%和4.1%患者曾接受过化疗。几乎所有患者初诊时出现转移，这一点与既往其他研究有所不同。
图3.患者基线特征
从结果来看，在OS方面，在意向性治疗人群中，中位OS由GN组的9.2个月提升至NALIRIFOX组的11.1个月，OS改善具有统计学意义。
两组的生存曲线在4个月时开始分离，并在后续治疗中保持轻微分离，HR为0.83，P值为0.04。本研究更新了12个月和18个月的生存数据：与GN组相比，NALIRIFOX组在这12个月和18个月的总生存率显著提高。
图4.OS曲线
根据分层因素、地理位置等变量绘制的森林图可见，相较于GN治疗组，大多亚组分析结果倾向于NALIRIFOX组。
图5.OS森林分析图
在中位PFS方面，NALIRIFOX组的改善同样具有显著的统计学意义，HR为0.69。NALIRIFOX组的12个月PFS和18个月PFS均较GN组更长。值得注意的是，NALIRIFOX组的中位PFS为7.4个月，这是迄今为止转移性胰腺癌患者中最长的PFS。因此，NAPOLI-3研究获得了非常具有前景的结果。同样，亚组分析的森林图再次显示，NALIRIFOX组的PFS优于GN组。
图6.PFS曲线
然而，尽管NALIRIFOX组和GN组之间的客观缓解率无显著的统计学差异，但仍可见：NALIRIFOX组的客观缓解率接近42%，GN组的客观缓解率约36%。几乎所有的患者均为部分缓解。NALIRIFOX组的疾病控制率（DCR）较GN组有所增加，且疾病进展（PD）率低。与GN组相比，NALIRIFOX组的缓解持续时间（DOR）也更好。因此，总体而言，缓解率方面较为令人满意。当前，两个治疗组中各有一半的患者接受了后续抗肿瘤治疗。
通常，NALIRIFOX组患者会接受GN或吉西他滨；GN组患者基于病情和治疗反应选择接受5-氟尿嘧啶单药或联合治疗。
应监管部门的要求，本研究进行了敏感性分析，即在患者出现疾病进展（而非死亡或其他原因）时进行排除，从而过滤掉后线治疗的影响，明确一线治疗的疗效。本次在WCGIC上公布的敏感性分析显示，相较于GN组，NALIRIFOX组的患者获益优势仍显著，与主要结果一致。这表明胰腺癌一线治疗比后续治疗更为重要，后续治疗的影响相对较小。
在安全性分析方面，两个治疗组之间的任何级别的不良事件发生率、严重药物相关不良事件发生率、导致死亡的治疗相关不良事件发生率相似。
图7.安全性分析
在不良事件类型方面，GN组更常见的是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少、神经病变。NALIRIFOX组的胃肠不良反应，包括腹泻、恶心更多。这些与各组成药物的已知不良反应一致。
目前，Lancet已接收NAPOLI-3研究文稿，不久后将正式刊登全文。总而言之，该研究结果表明：与GN相比，转移性胰腺癌患者接受NALIRIFOX后的OS和PFS显示出统计学意义的改善，并达到预设终点。所有亚组分析均倾向于支持NALIRIFOX治疗组。安全性与既往报道的结果一致，未出现新的安全性信号。NAPOLI-3试验提供了NALIRIFOX作为转移性胰腺癌患者潜在一线治疗方案的支持证据，同时证实GN在ECOG PS为1患者的二线治疗效果更佳。
最后，我在此对于该研究的所有参与人员、观看本次直播的观众表示感谢。
前沿问答：立足临床现状、聚焦最新进展
崔玖洁博士：非常感谢Dr.Wainberg对NAPOLI-3试验的解读。通过您的解读，我们可以看到NALIRIFOX方案在NAPOLI-3试验中获得了非常好的阳性结果。NALIRIFOX组在OS、PFS、ORR以及12个月和18个月的PFS率方面都有临床意义或统计学意义显著提高。此外，NALIRIFOX的血液学毒性远不及GN方案。基于这些结果，我们可以知道，转移性胰腺癌患者可以从NALIRIFOX方案中获益更多，同时副作用更小。
我的第一个问题是，在NAPOLI-1试验中，脂质体伊立替康的剂量为80mg/m2；FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案中，奥沙利铂的剂量为85mg/m2。但在NAPOLI-3试验中，脂质体伊立替康的剂量为50mg/m2，奥沙利铂的剂量为60mg/m2。您在研究中选择这些不同剂量的原因是什么？
Dr.Wainberg：这是一个非常好的问题，您指出了药物剂量上的差异。在此前进行Ⅰ期和Ⅱ期研究中，若药物剂量超过一定水平，就会超过最大耐受剂量。
在法国洛林癌症中心进行的UNICANCER-PRODIGE 23研究中，入组患者的健康状况要优于NAPOLI-3研究中的患者，NAPOLI-3研究在社区开展，通常患者的健康状况相对较差，体质并不强健。
我们未对患者进行最高年龄限制，甚至入组了许多70岁及80岁以上的患者；同时对于是否存在腹水没有限制；UNICANCER-PRODIGE 23在探究FOLFIRINOX方案时，则排除了存在腹水的患者。
因此，在I期和II期研究中，当将奥沙利铂剂量提高到85mg/m2时，我们发现，由于毒副反应增加，DOR缩短；而将脂质体伊立替康剂量提高到50mg/m2以上时，患者的腹泻率增加。脂质体伊立替康的剂量为50mg/m2，奥沙利铂的剂量为60mg/m2，这或许是神经病变发生率较低的原因。
崔玖洁博士：是的，降低剂量时，患者的不良反应可能较少，但获益相同。
FOLFIRINOX（或NALIRIFOX）在胰腺癌中常与GN进行比较。在既往的临床试验中，与GN组相比，FOLFIRINOX（或NALIRIFOX）组的PFS和OS更长。在先前的研究中，DNA损伤修复（DDR）通路或同源重组修复缺陷（HRD）突变的患者可能占所有胰腺导管腺癌患者的15%-20%；这些患者可能在含铂化疗（FOLFIRINOX或NALIRIFOX）中获益更多。如果将DDR通路/HRD突变的患者从NAPOLI-3研究中排除，您认为FOLFIRINOX（或NALIRIFOX）是否仍能获得比GN更好的结果？
因为这类胰腺癌患者的生存期可能更长，奥沙利铂+5-FU方案可能足以作为一线治疗方案。GN或脂质体伊立替康可用于后期治疗。对于这类患者，您会选择哪种治疗方案呢？
Dr.Wainberg：这是一个非常好的问题，我们正在进行这项分析。我们已经收集了足够的血液样本，可以针对DDR通路缺陷，特别是BRCA1和BRCA2基因进行研究，探究与GN相比，NALIRIFOX是否存在优势。
正如您所说，如果我们排除BRCA突变患者，NALIRIFOX的优势是否仍然存在？这是一个非常好的问题，但我认为患者数量可能不足。显然，BRCA1和BRCA2基因突变的发生率只有8%-10%左右，这可能不足以改变现有结论，但我们会对此进行仔细地研究。
目前来说，如果我有一位患有BRCA1或BRCA2突变的患者，我认为没有必要使用FOLFIRINOX。我通常会选择给予FOLFOX或吉西他滨+顺铂（GC），我个人更倾向于GC，因为顺铂在一线治疗中是必不可少的，但我不确定伊立替康或脂质体伊立替康在一线治疗中是否必要。
崔玖洁博士：对我们所有人来说，这都是一个非常困难的问题，因为BRCA1/2是DDR通路的两个重要基因，但还有许多其他基因，可能包括ATM、PALB2等。此外，一些胰腺癌患者没有DDR通路的突变，但他们也处于HRD状态。
因此，如果患者有这些DDR突变，他们可能会从含铂化疗中获益。美国MD安德森癌症中心有一项名为KYT（“了解您的肿瘤”）的大型试验，他们纳入了许多胰腺癌患者，并对基因突变进行了分析。我认为，DDR通路/HRD突变的患者可能比仅仅BRCA1/2突变的患者所占比例要高得多，可能超过了5%。在我们的中心（上海交通大学医学院附属仁济医院），对于胰腺癌患者，我们将进行DDR/HRD分子分析，如果对于不存在DDR突变或不处于HRD状态的患者，我们可能会使用GN作为一线治疗；如果存在该类突变/状态，那么他们就属于特殊患者群体，我们可能会选择奥沙利铂或其他较为温和的方案作为一线治疗，因为大多数胰腺癌患者的ECOG PS评分较差，有时，我认为减少化疗药物会提高他们的生活质量。
下面是最后一个问题，在今年的ASCO会议上，有一项名为FOOTPATH的试验，旨在探究脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸（NAPOLI）vs.序贯NAPOLI和mFOLFOX6 vs.GN的疗效对比。尽管NAPOLI组、序贯组相较于GN组的OS没有显著差异，但在数值上，序贯组患者的OS更长，与既往FOLFIRINOX、NALIRIFOX方案结果类似。此外，序贯方案的不良事件发生率要低得多。您如何看待该方案的前景？
Dr.Wainberg：多年来我们进行过一些类似的研究。我认为挑战在于，没有明显的优胜者，也没有明显优于其他方案的治疗。因此，我同意你对毒副作用和疗效的看法。我认为，如果打算将标准治疗从连续治疗方案转变为序贯治疗方案，那么应该进行一项随机III期试验，以优效性或非劣效性作为终点，旨在探讨毒副作用是否更低。但我认为，在该研究结束时，很难解释它是否真的改变了长期结果。
崔玖洁博士：对于这些方案来说，这确实是一个需要认真考虑的因素。我也认为需要进行一项随机化Ⅲ期试验来研究这些方案的治疗顺序。序贯NAPOLI和mFOLFOX6方案具有很好的潜力，因为它的不良反应较低，这将提高胰腺癌患者的生活质量。对于胰腺癌患者来说，虽然生存期非常重要，但大多数患者的生存期都很短，因此提高生活质量水平对于这些患者来说更为重要。
谢谢您的精彩回答！我希望以后有机会交流合作。我们中心每年有500-1000名胰腺癌患者，我们也在做很多相关的研究。近年来，许多新的药物问世，我相信在不远的将来对于胰腺癌的治疗也可能会改变。
Dr.Wainberg：是的，我认为在未来几年内，情况将会发生变化。我们一直在努力改善治疗结果，但对目前的情况并不十分满意。很高兴NALIRIFOX在OS方面具有优势，这非常重要，但现在我们需要朝更大、更好的目标前进。我期待与您进行合作，并未来在中国或美国相见。
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁
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