编者按：CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗模式已经被各大指南和专家共识推荐为HR+/HER2-晚期一线策略。2018年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利在我国上市，目前在国内积累了近5年的用药经验。大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤科李曼主任团队长期致力于牵头开展哌柏西利的多中心回顾性真实世界研究（参与研究的肿瘤中心包括：大连医科大学附属第二医院、青岛大学附属医院，西安交通大学第一附属医院，吉林大学第一医院，吉林省肿瘤医院，新疆维吾尔自治区中医医院，大连大学附属中山医院），研究比较了哌柏西利联合内分泌治疗与内分泌单药治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌在中国真实世界人群中的临床治疗结局，并探索疗效相关临床及遗传学风险因素。研究成果已连续两年被ASCO大会接收。
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会（CSCO )理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
Part 1
2023 ASCO (e13048): Time to treatment failure (TTF) and overall survival (OS) with palbociclib (PAL) plus endocrine therapy (ET) versus ET in HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) patients: A real-world multicenter study from China
研究背景
哌柏西利是一种高度选择性的口服小分子CDK4/6抑制剂，通过抑制RB1的磷酸化和灭活，从而阻滞细胞周期的G1/S期转换，发挥抗肿瘤作用。在PALOMA-2、PALOMA-3研究中，哌柏西利联合来曲唑相对于单独使用内分泌治疗，表现出显著的无进展生存期（PFS）获益。然而，目前对于中国人群的研究数据相对较少，真实世界的患者人口学、疾病特征与RCT研究存在差异，真实世界的研究结果可以验证这种药物的外部推广性。因此，本真实世界研究旨在充分考虑不同患者特征、治疗依从性和社会经济因素的基础上，为RCT研究提供新的用药证据。
研究方法
本研究是一项多中心、回顾性真实世界队列研究，旨在对比哌柏西利联合内分泌治疗与内分泌单药在中国真实世界人群的临床治疗结局。研究采用稳定的逆概率加权（SIPTW）来严格平衡两个队列之间的变量。
研究结果
基线人群特征及结局事件
研究共纳入400例HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者。204例（51%）接受PAL+ET治疗，196例（49%）接受ET治疗。截至观察终点，两队列分别162例（79%）和183例（93%）患者出现治疗失败，失败原因包括：疾病进展（93.2% vs. 96.8%）、经济无法承担（4.9% vs. 0%）、不良反应无法耐受（1.9% vs. 0.5%）和其他未知原因（0% vs. 2.7%）。大多数患者为绝经后女性（71.8%）、合并内脏转移（65.2%）。13.0%患者为初治IV期，45.2%患者接受了一线内分泌治疗。
图1：结局事件
治疗结局
截至观察终点，两队列中位随访时间分别为39.5个月和40.5个月，PAL+ET组与ET组中位TTF（图3左）分别为11.8个月vs. 9.47个月（HR=0.69，95% CI：0.56-0.86，p=0.00057）；中位OS（图4左）分别为未达到（NR）vs. 40.7个月（HR=0.84，95% CI：0.62-1.13，p=0.25）。对于晚期一线治疗人群，PAL+ET组与ET组中位TTF分别为18.3个月vs. 13.4个月（HR=0.60，95% CI：0.43-0.83，p=0.0019）；中位OS分别为未达到（NR）vs. 46.7个月（HR=0.66，95% CI：0.39-1.12，p=0.126）。
经过sIPTW后，两组间的患者特征标准化差异SD处于-0.117至0.096区间内，显示两队列间患者特征良好的平衡，图2显示sIPTW前后主要的患者特征。
图2：sIPTW前后的主要患者特征
PAL+ET组的加权中位TTF显著长于ET组（11.8个月vs. 7.07个月，HR=0.63，95% CI： 0.49-0.80，p=0.000139）。然而，加权中位OS在两组中不具有统计学差异（NR vs. 38个月，HR=0.80，95% CI：0.53-1.21，p=0.29）。
图3：sIPTW前后的TTF分析
图4：sIPTW前后的OS分析
在平衡处理后的亚组分析中，对于TTF各亚组显示出与总体人群相似的趋势。对于OS分析，在初治IV期和非中枢神经系统（CNS）转移患者中，PAL+ET组的OS明显长于ET（HR=0.256，95%CI：0.112-0.586，交互作用P值：0.013；HR=0.657，95%CI：0.443-0.973，交互作用p值：0.013）。
研究结论
PAL+ET相较于ET具有显著延长的TTF，极大地延缓了治疗失败时间，补充并支持了哌柏西利联合内分泌治疗在中国真实世界人群中的用药证据。
在OS方面，虽然整体OS在两组中未见明显差异，但对于初治IV期和非CNS转移患者，PAL+ET与ET相比具有显著的OS获益。
Part2
2022 ASCO (e13039): Clinical outcomes and clinical/genetic risk factors of Palbociclib plus endocrine therapy (ET) for HR+HER2- advanced breast cancer (ABC) patients in Chinese multi-center study of real-world practices
研究背景
药物敏感性及耐药性始终是临床治疗中的重要问题，深入挖掘疗效相关临床及遗传学分子特征将对哌柏西利获益优势人群筛选、优化临床决策提供思路。
研究方法
本研究是一项多中心、单臂、回顾性真实世界研究，通过统计学与生物信息学方法探索潜在的疗效相关临床、遗传学风险因素。
研究结果
临床风险因素分析
肝转移是PFS与OS的独立危险因素（HR=1.993, [95%CI, 1.243-3.195], p=0.004; HR=2.345, [95%CI, 1.089-5.049, p=0.029）；
中枢神经系统（CNS）转移是OS的独立危险因素（HR=2.658, [95%CI, 1.152-6.136], p=0.022）；
肿瘤反应为CR/PR是PFS的独立保护性因素（HR=0.289, [95%CI, 0.161-0.519], p＜0.001）；
绝经后患者比绝经前患者具有更高的进展风险（HR=1.549, [95%CI, 1.007-2.382], p=0.046）。
图5：多因素Cox回归分析PFS（A）、OS（B）风险比值
遗传学风险因素分析
对比7例分别接受基线和疾病进展后的循环肿瘤DNA二代测序结果，疾病进展后FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1、PTEN等基因突变频率升高。
研究结论
在中国多中心临床实践中，哌柏西利联合内分泌治疗对HR+HER2-晚期乳腺癌展现出良好的疗效，特别是对于非肝转移、非CNS转移以及绝经前患者，肿瘤反应达到CR/PR患者PFS预后更好。
FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1 和 PTEN 突变可能与联合治疗的耐药性有关。
研究者说
当前，国内外哌柏西利的真实世界研究正在蓬勃开展。相较于RCT研究，真实世界研究通常采用较少的排除标准，更能够代表真实临床诊疗过程中的患者，因此是对RCT研究很好的补充和上市后验证。本研究是国内目前样本量较大的多中心真实世界研究之一。真实世界中，患者的治疗结局不仅受到药物本身疗效的影响，还与患者依从性、社会经济学因素等密切相关。研究结果显示，PAL+ET组与ET组中治疗失败的主要原因仍然是疾病进展（PAL+ET组为93.2%，ET组为96.8%），而PAL+ET组因经济无法承担以及不良反应无法耐受导致治疗失败的比例仅略高于ET组（分别为4.9% vs. 0%和1.9% vs. 0.5%），表明联合方案依然具有很好的用药依从性，特别是伴随着各项政策的落地，患者依从性将进一步得到改善。
由于真实世界的患者具有较为宽泛的入排标准，队列分析中的患者特征往往分布十分不均衡。为了排除这一因素对分析结果的影响，我们通过倾向性评分分析方法——稳定逆概率加权对原始数据进行加权处理，使其达到了人为的“随机化”效果。校正后的分析数据显示：在真实世界中，PAL+ET组的加权中位TTF显著长于ET组（11.8个月vs. 7.07个月），PAL+ET的联合治疗降低了37%的治疗失败风险，绝对TTF获益时间4.73个月，且各亚组的分析结果与总体趋势相一致，体现了在广泛人群中较为一致的TTF获益。对于晚期一线治疗人群，PAL+ET组与ET组中位TTF分别为18.3个月vs. 13.4个月，为晚期一线人群的治疗提供了真实世界证据。这里我们看到，本真实世界研究中整体数据相较于PALOMA-2研究PFS略短，这是因为本研究采用TTF作为评估指标，除了疾病进展，还包括因不良反应以及经济原因导致停药等其他因素。其次，本研究纳入了更高比例的内脏转移患者，可能导致整体生存数据在一定程度上受影响。
加权中位生存期OS在两组中则不具有统计学差异（NR vs. 38个月，HR=0.80，95% CI：0.53-1.21，p=0.29）。这可能是由于纳入分析的患者中，治疗后线、耐药人群对OS结果产生了一定的稀释作用。而在对亚组进行的分析中，我们惊喜的发现，对于初治IV期和非CNS转移的人群，PAL+ET具有更加显著的获益趋势，因此，这两类患者使用PAL+ET治疗可能更为适合，我们仍需继续增加随访时间来进一步巩固这一结论。
确定预测哌柏西利疗效的临床及遗传学特征将有助于临床决策和疗效获益最大化，然而目前研究数据非常有限。Cox回归分析结果表明，肝转移是PFS和OS的独立危险因素，与非肝转移患者相比，肝转移患者的疾病进展和死亡风险分别为1.993和2.345倍，表明肝转移患者可能在PAL+ET中的获益相对于非肝转移患者来说较小。CNS转移是OS而不是PFS的独立危险因素，表明哌柏西利对颅内病情具有一定的控制效果，临床前数据表明，CDK4/6抑制剂在动物模型中具有穿越血脑屏障（BBB）和阻止脑转移生长的能力。在我们的数据中，PAL+ET显示出8.2个月的PFS获益。然而，基于CNS 转移的恶性进展特征，仍然未能逆转耐药后较差的生存预后。绝经后患者疾病进展的风险是绝经前患者的1.549倍，但由于p值接近0.05统计学效能处于边缘，我们仍需继续增加随访时间来进一步巩固这一结论。肿瘤反应同样是PFS的预测因素，相对于SD/PD患者，达到CR/PR降低了71%的疾病进展风险。
循环肿瘤DNA二代测序结果表明，FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1 和 PTEN等基因突变在治疗耐药后频率升高，提示可能与联合治疗的耐药相关，但受限于测序样本例数仍需进一步研究。因此，在临床实践中对于不同临床特征和遗传学特征的患者应当加以区分选择，从而实现疗效获益最大化。
目前，中国人群的真实世界数据已为哌柏西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的广泛应用提供了强有力的循证医学支持，将为我们精准地筛选出获益最大的患者群体提供理论依据，同时也为进一步扩大CDK4/6抑制剂在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的应用规模提供了坚实的基础。未来，我们期待更多、更大规模的真实世界研究的开展，以进一步提升该类药物在中国人群中的应用价值。本文为大连医科大学肿瘤学在读博士张蓝心编写。
材料审批编号：PP-IBR-CHN-1381
到期日：2025-7-21
仅供医疗卫生专业人士阅读/参考
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