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研究一览：靶向、免疫齐争锋，优化NSCLC围术期治疗模式

2023年07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

手术是早期肺癌的首选治疗方式，为患者开启了治愈之门，但超过半数患者术后仍难逃复发厄运。为进一步提升患者获益，临床展开了非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗的探索，而早年仅局限于辅助化疗，患者5年总生存（OS）率仅提高了约5%，难以满足治疗需求。随着靶向和免疫新药屡获突破，早期NSCLC的治疗也步入了精准治疗时代，医学工作者们针对围术期靶向、免疫治疗方案展开了诸多探索。【肿瘤资讯】特此整理NSCLC围术期治疗的重磅研究进展，以飨读者。

围术期靶向治疗研究进展

在EGFR基因突变阳性NSCLC的术后辅助靶向治疗探索中，中国专家学者贡献突出，吴一龙教授牵头的ADJUVANT、王长利教授牵头的EVAN研究奠定了一代TKI辅助治疗基础。

ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼对比化疗在可切除的EGFR阳性Ⅱ-ⅢA（N1-N2）期NSCLC患者术后辅助治疗中的疗效及安全性的随机、III期临床研究。研究结果显示，吉非替尼与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比，可改善患者中位无进展生存期（mDFS），分别为28.7个月和18.0个月（HR=0.60）。ADJUVANT研究首次证实了TKI能够为EGFR突变早期NSCLC辅助治疗带来获益，但DFS获益并未转化为显著的OS获益。

Ⅱ期EVAN研究发现，与辅助化疗相比，厄洛替尼组mDFS显著延长（21.0个月 vs 42.4个月；HR=0.268）。最终OS结果显示，术后辅助厄洛替尼与NP化疗方案相比显著改善了ⅢA期EGFR阳性NSCLC患者的OS和5年OS率，mOS分别为84.2和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%。
图片1.png EVIDENCE研究显示，辅助埃克替尼治疗组mDFS为47.0个月，标准辅助化疗组mDFS为22.1个月（HR=0.36）。埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了DFS。

图片2.png Ⅲ期ADAURA研究旨在探索奥希替尼辅助治疗ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。针对Ⅱ期/ⅢA期NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的mDFS分别为65.8个月和21.9个月（HR=0.23）。针对全体人群（ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期），奥希替尼组和安慰剂组的mDFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27）。同时可显著降低CNS复发风险（HR=0.24）。2023 ASCO年会上公布的OS结果显示，针对Ⅱ期/Ⅲ期NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49）。针对全体人群（ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期），奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49）。
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图片4.png ADAURA研究是NSCLC术后辅助治疗领域的重大进展，其阳性结果开启了EGFR阳性NSCLC辅助靶向治疗的时代。

在EGFR阳性NSCLC患者新辅助靶向治疗领域，以NEOS研究（探索奥希替尼用于可切除的EGFR阳性NSCLC新辅助治疗的ⅡB期临床研究，ORR为71.1%）为代表的多项研究提示靶向治疗作为新辅助治疗方案是可行的，但疗效（ORR、pCR、MPR）有待提升，仍需更多的数据验证。
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围术期靶向治疗能否改善其他驱动基因阳性早期NSCLC患者的预后？由吴一龙教授主持的临床III期随机对照研究ALINA，对比了阿来替尼和标准辅助化疗，在可切除的IB-IIIA期ALK+NSCLC患者中的疗效和安全性，目前研究结果尚未揭晓，期待为ALK+NSCLC术后辅助靶向治疗提供新证据。此外，更多围术期靶向治疗（新辅助+辅助）的研究也有待开展。

关于围术期靶向治疗的思考：

1. 理想治疗模式：奥希替尼的最佳治疗周期？辅助化疗是否有必要？奥希替尼新辅助治疗结果如何？
2. 如何精准筛选可能获益的患者？MRD？
3. 复发后如何治疗？

围术期免疫治疗研究进展

从晚期到早期NSCLC，免疫治疗的应用场景不断拓展，相关临床研究全面开花。新辅助免疫治疗领域，CheckMate 816是首个证实新辅助免疫联合治疗可为NSCLC患者带来显著临床获益的Ⅲ期研究。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的免疫新辅助治疗相比单独化疗显著改善了ITT人群的pCR率（24% vs. 2.2%；OR，13.94；p<0.0001）。可显著延长患者的EFS（31.6个月 vs 20.8个月），降低疾病进展、复发或死亡风险达37%（HR 0.63，P=0.0052）。中国亚组患者从新辅助免疫治疗中获益巨大（3年EFS率59% vs 35%，HR=0.47），免疫新辅助治疗在预防远处转移方面的效果极为突出：免疫治疗组3年无远处转移生存率高达81%，对比化疗组（42%）几乎翻倍，TTDM HR达0.27（ITT人群TTDM HR=0.55）。
图片6.png 图片7.png 辅助免疫治疗方面，IMpower010研究显示，无论ITT人群还是PD-L1 TC≥1%的人群，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗都能明显改善患者的DFS（36个月DFS率，PD-L1 TC≥1%: 60% vs 48.2%；ITT: 57.9% vs 52.6%）。在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，接受阿替利珠单抗辅助免疫治疗的患者显示出OS获益趋势，与BSC组相比，3年OS率分别为82.1% vs 78.9%，5年OS率分别为76.8% vs 67.5%，中位OS数据尚未成熟，HR=0.71。
图片8.png 图片9.png KEYNOTE-091研究显示帕博利珠单抗辅助治疗的DFS获益在总体人群（HR=0.76; P=0.0014）中显著，但在PD-L1 TPS ≥50%人群（HR=0.82;P=0.14）中不显著。PD-L1亚组分析显示，仅PD-L1 TPS 1%-49%患者免疫获益。PD-L1表达越高，帕博利珠单抗组和安慰剂组DFS均更优。再次引发我们的思考：对于辅助治疗，PD-L1表达是一个强有力的预后/预测标志物吗?
图片10.png 图片11.png 围术期全程治疗领域，AEGEAN研究、Neotorch研究显示，新辅助+辅助“夹心饼”治疗模式可以为患者带来临床获益。KEYNOTE-671研究的成功，为NSCLC早期治疗带来更多选择。

AEGEAN研究中，度伐利尤单抗组新辅助治疗疗效显著优于安慰剂组（pCR率分别为17.2%和4.3%，P=0.000036；MPR率分别为33.3%和12.3%，P=0.000002），度伐利尤单抗新辅助+辅助可以显著改善EFS（EFS分别为NR和25.9个月，HR 0.68，P=0.0039）。
图片12.png 图片13.png Neotorch研究中，无论是由研究者评估还是独立评审委员会评估，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗vs单纯化疗的EFS HR均为0.40，疾病复发、进展或死亡风险降低60%。PD-L1表达亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组的EFS均可获益，且在PD-L1表达阳性（PD-L1 TC≥1%）患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的EFS获益更突出（HR=0.31）。
图片14.png 图片15.png KEYNOTE-671研究显示，在中位随访25.2个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗显著改善EFS，将可切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险降低了42%（HR=0.58; P≤0.00001）。与安慰剂±化疗方案相比，帕博利珠单抗±化疗方案展示出有良好改善OS的趋势（HR=0.73; P=0.02124）。pCR亚组探索性分析显示，对于有或者无pCR的患者，使用帕博利珠单抗±化疗新辅助/辅助方案组均观察到EFS事件减少（有pCR: HR=0.33；无pCR: HR=0.69）。
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免疫治疗在NSCLC领域的阵地逐步“前移”，NSCLC围术期治疗步入免疫时代，也期待未来免疫治疗模式在早期NSCLC患者中的更多探索，进一步造福患者。