套细胞淋巴瘤（MCL）是一种目前无法治愈的B细胞恶性肿瘤。随着对疾病生物学和临床行为的深入了解，临床逐步明确了惰性和侵袭性MCL。然而，对不同亚型的严格定义缺乏一致标准，直到最近，MCL的临床试验才开始单独研究这些亚型。一篇发表于British Journal of Haematology的综述对惰性和侵袭性MCL进行了实用定义，并讨论了每个亚型的临床行为、生物学基础、当前治疗方法和未来发展[1]。肿瘤资讯对综述内容进行总结整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授进行点评，以供读者参考。
惰性MCL
惰性MCL患者约为10%~15%，定义为无需治疗即可安全观察的MCL患者。但需要区分惰性MCL与低风险MCL，后者包括需要治疗但具有与长期生存相关特征的患者。临床惰性MCL主要分为两组：无不良遗传特征的白血病样非淋巴结性MCL和低Ki-67、缺乏母细胞样/多形性的淋巴结性MCL。
根据MCL免疫表型分析可预测疾病临床行为。CD5- MCL，如表达细胞周期蛋白D1和t（11；14）（q13；32），则有利患者预后，在大型队列分析中，中位生存期（OS）超过14年。一项研究对MCL患者CD200表达进行了检测，中位观察时间约2年，仅一半CD200阳性患者需要治疗。与此类似，CD23阳性在白血病样非淋巴结性MCL中更常见，并且具有相较CD23阴性患者更好的OS。瑞典一项研究发现大多数SOX11阴性患者表达癌基因p53，可能导致患者疾病更具侵袭性。惰性MCL特征还有IGHV高突变（>5%），然而，除TP53突变外，其他突变对预后的独立影响仍需进一步验证。
惰性MCL可以通过观察进行管理，报告的一些患者观察时间长达21年。相关研究显示，惰性MCL患者中位开始治疗时间为4~35个月。一项研究表明，Ki-67升高、年龄>80岁和MCL国际预后指数（MIPI）评分为高危的患者不太可能仅接受观察。淋巴结症状也预示着需要早期治疗。观察>2年的患者特征为缺乏症状、LDH水平基本正常和淋巴结疾病负荷低。
有研究在没有侵袭性组织学特征的老年MCL患者中尝试了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼和利妥昔单抗（IR）的早期治疗，在应答患者中继续使用利妥昔单抗2年，维持应用伊布替尼。总体缓解率（ORR）为96%，3年无进展生存（PFS）率和OS率分别为87%和94%。大量患者（42%）停止治疗，其中三分之一发生房颤。西班牙淋巴瘤小组开展的IMCL-2015研究证实，固定持续时间IR可安全应用于惰性MCL患者，但研究没有与观察组进行比较。
侵袭性MCL
侵袭性MCL亚型目前的定义仍不明确，该类病例的治疗方法与首次诊断时需要治疗的任何MCL病例相似。但可以明确这类MCL患者疾病临床行为更激进，对化学免疫治疗反应较差，OS较短。
侵袭性MCL可观察到快速进行性淋巴结病，还常伴高Ki-67。胚胎样结构的存在和高危MIPI评分增加了MCL患者中枢神经系统受累风险，与预后不良相关。
母细胞样和多形性变异型是MCL的2种特殊组织学类型，两者都具有母细胞形态，多形性类似弥漫性大B细胞淋巴瘤，而母细胞样类似淋巴母细胞淋巴瘤。母细胞样MCL通常与高Ki-67和不良预后相关。TP53基因异常被公认为侵袭性疾病、对标准免疫化疗抗性和较差存活率的预测因子。多变量分析显示，MIPI-c高危组和TP53突变与患者较差OS独立相关。TP53突变、Ki-67>30%、胚胎样细胞形态和高危MIPI评分相关，患者中位OS仅为1.8年。最近一项研究对134例MCL患者进行了全面的基因组和转录组学分析，确定了四个具有预后意义的分子簇：簇1高度富集白血病样非淋巴结性MCL，主要是IGHV突变和CCND1、TP53特征突变和11q13扩增；簇2参与DNA复制、DNA修复和过度增殖基因上调；簇3富集NOTCH1、NSD2、KMT2D和SP140突变、13q扩增和6q缺失，通过NF-κB途径下调TNF-α信号转导相关基因。簇4具有13q、17p、9p缺失以及TP53和TRAF2突变，预后最差。具有活跃MYC途径基因特征，并与最高发生率的母细胞样或多形性MCL相关。
侵袭性MCL一线治疗
强化化学免疫治疗和自体干细胞移植（ASCT）
化学免疫疗法仍是非惰性MCL患者的标准一线疗法，目前正研究将新型药物和细胞疗法纳入治疗。对适合进行强化化疗和ASCT的年轻患者，治疗标准是引入利妥昔单抗和阿糖胞苷（Ara-C）诱导方案，同时接受ASCT巩固和利妥昔单抗维持。强化诱导后ASCT巩固方案结果令人印象深刻，4~5年PFS率和OS率分别为56%~73%和64%~81%。胚胎样结构MCL最佳治疗方案尚无法确定。EMCLN TRIANGLE研究评估了是否可以安全地从包括BTKi的强化诱导治疗中省略ASCT。最近公布的初步结果显示，当伊布替尼用于诱导和维持治疗时，可能不需要ASCT。这些研究结果有可能减少未来ASCT巩固治疗在一线MCL中的使用，尤其是越来越多的新型疗法可作为挽救治疗方案。
同种异基因干细胞移植（alloSCT）在首次缓解中的作用
alloSCT提供了对强化化疗诱导反应的巩固，理论上提供了长期治愈可能性。然而，alloSCT作为一线巩固治疗数据很少，还包括在一线和复发接受移植患者的回顾性分析。由于alloSCT具有显著毒性，以及复发/难治性（R/R）疾病中新疗法的发展，目前对于大多数MCL患者，它不被推荐用于一线巩固治疗。根据相关研究，有共识认为，对TP53突变患者，可以考虑在首次缓解时进行alloSCT巩固，但理想情况下，这应该在临床试验背景下进行。
前线应用的新型和细胞疗法
近年来，靶向药物和细胞疗法治疗R/R MCL取得了不少进展，目前，一线治疗中也开展了许多探索。以伊布替尼为例，较早应用于治疗对患者有利的。48多项试验正在研究伊布替尼在一线中的应用，无论是与其他新型药物还是与化学免疫疗法联合。对适合接受强化化疗和ASCT的患者，最近的WINDOW-1单中心II期研究报告了在化学免疫治疗前一线应用IR的结果。尽管IR治疗的应答（ORR 98%）很有前景，并引出了一个问题，即前线治疗是否需要化疗。但是，与没有变异和/或胚样形态患者相比，具有TP53突变和/或胚样形态的患者CR率较低。多项试验研究了一线“无化疗”方案，即BTKi，维奈克拉和抗CD20单抗的联合方案。OASIS试验的队列C研究了伊布替尼、奥布替尼联合维奈克拉的三联方案，治疗6个周期后的CR率为86%，12例MRD可评估患者在3个周期后显示MRD清除。鉴于TP53突变患者接受传统化疗预后不佳，BOVen研究正在探索泽布替尼、奥布替尼联合维奈克拉在这类患者中的疗效。初步结果显示，ORR为86%，CR率为64%，所有13例患者在第3周期治疗后通过流式细胞术检测均达外周血MRD阴性。另外，早期针对高风险患者应用CAR-T细胞疗法也正在开展。TARMAC招募了R/R MCL患者，进行有限疗程伊布替尼治疗后单次输注tisagenlecleucel。入组21例患者，ORR为90%，预计12个月PFS率为75%，BTKi经治和TP53突变患者的缓解率和持久性相似。
复发/难治性MCL管理
BTKi
在过去的5~10年中，BTKi已成为许多国家R/R MCL标准治疗。然而，虽然许多患者对这些药物能够产生较深缓解和长期反应，但侵袭性MCL患者治疗失败或早期复发风险更大。支持这一结果的最有力数据来自伊布替尼单药治疗的前瞻性试验。三组高风险患者均具有次优缓解（ORR分别为55%、50%和55%）和相对较短的PFS（中位PFS分别为6.5、5和4个月）。
新一代BTKi泽布替尼和阿可替尼在MCL中具有可证实的活性，并且具有改善的选择性和最小的脱靶激酶抑制活性，相较伊布替尼安全性更佳。在阿可替尼治疗复发/难治性MCL的关键II期试验中，s-MIPI评分高的21名患者的疗效较差，ORR为57％（整体患者81％）。尽管在26名具有胚样/多形性病变患者中看到了有希望的结果（ORR为77％），但Ki-67≥50％是不良预后标志物（中位PFS 6.4个月）。在一项86例患者接受泽布替尼单药治疗的II期试验中，亚组分析表明ORR在TP53突变和非TP53突变患者中相似（分别为80％和87％），以及在具有胚样组织学的患者中ORR为75％，无胚样组织学患者中为87％。然而，研究入组患者较少，研究结果是否能够在真实世界中复制有待进一步观察研究。
侵袭性MCL中的CAR-T细胞疗法
许多研究提示在侵袭性MCL患者中早期使用CAR-T细胞疗法对患者具有有利影响。目前正在ZUMA-2的扩展阶段（队列3）中进行研究，患者仅在接受一次先前治疗且未使用BTK抑制剂的情况下接受KTE-X19。此外，目前人们对“现货型”细胞疗法也非常感兴趣，这种疗法利用内源性T细胞应答，但在长时间制造过程中不会出现维持疾病控制的问题。例如，CD20×CD3 T细胞结合单克隆抗体glofitamab治疗37名多线经治的MCL患者的I/II期研究中显示出具有前景的结果，在中位随访8个月后，CR率达73%。
新型药物组合
维奈克拉是一种有效的口服BCL-2抑制剂，在一项包括28例R/R MCL患者的I期试验中初步显示其单药治疗MCL的前景（ORR 75%，CR率21%）。然而，随后的系列真实世界研究显示，在BTKi经治患者中，维奈克拉单药治疗的反应持续时间令人失望。一项研究显示ORR为53%，中位PFS仅为3.2个月，4例具有胚样形态学的患者ORR为25%，所有患者在2个月内发生疾病进展。另一个纳入24例R/R MCL患者的研究中，中位PFS为8个月，50%患者发生缓解，21%达CR。维奈克拉单药治疗缺乏持久性，因此需要与其他新型药物进行联合应用。
多项研究评价了维奈克拉与BTKi联合治疗R/R MCL患者的情况。AIM研究在24名R/R MCL患者中应用伊布替尼联合维奈克拉治疗，OASIS试验将奥布替尼添加到维奈克拉、伊布替尼中。TP53突变患者的缓解率明显改善。多项正在进行的研究正在对BCL-2抑制剂与新一代BTKi的组合进行探索。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委
徐卫教授：MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95%以上患者伴CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达。MCL患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。虽然临床结果显示惰性和侵袭性MCL患者的生存率明显不同，但最佳治疗方法仍未明确。许多临床医生选择对惰性MCL患者进行观察监测，然而，惰性MCL的定义需要未来达成共识。具有侵袭性疾病特征（高MIPI、TP53突变、胚样/多形性组织学、高Ki-67）的患者在一线治疗中需要纳入新型治疗方法，因为免疫化疗提供的对疾病的控制仍然不足。近年来，新的联合疗法和细胞疗法为MCL治疗带来了具有前景的未来，新一代BTK抑制剂在改善安全性的同时，在MCL治疗上开展了许多研究，为未来MCL潜在治疗方案带来了新选择；BCL-2抑制剂的联合方案探索也在进行中；细胞疗法的飞速发展也可能为MCL患者带来惊喜。
1. Wilson MR, Barrett A, Cheah CY, et al. How I manage mantle cell lymphoma: indolent versus aggressive disease. Br J Haematol. 2023 Apr;201(2):185-198. doi: 10.1111/bjh.18697. Epub 2023 Feb 20. PMID: 36807902.
排版编辑：guangli
苏公网安备32059002004080号
