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徐卫教授：利妥昔单抗维持治疗在老年套细胞淋巴瘤患者中的治疗模式和实际疗效

2023年07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管近年来在管理方面取得进展，套细胞淋巴瘤（MCL）仍是一种无法治愈的疾病。主要目标是通过一线治疗实现持久缓解。为实现这一目标，年轻患者常接受诱导化学免疫治疗，然后进行巩固性自体造血干细胞移植（ASCT），加/不加利妥昔单抗维持（RM）。虽然许多老年患者由于合并症和虚弱可能无法接受ASCT，但通常考虑诱导化学免疫治疗后的RM。然而，自2012年发表RM疗效数据以来，越来越多的证据引起了人们的担忧，即与苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）相比，R-CHOP诱导治疗可能与MCL不良结局相关。随着更有效一线治疗选择的可及（如BR），RM的临床获益随即不太明确。为解决这一困惑，一项发表于Haematologica的致编辑函使用相关的监测、流行病学和最终结果（SEER）-Medicare 2020数据库对此进行了分析^[1]。肿瘤资讯特将内容进行整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授对内容进行点评，以供参考。

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一项随机对照试验证实了RM对不适合ASCT的老年MCL患者的临床获益：与干扰素相比，RM延长了R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）诱导治疗后的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（利妥昔单抗vs.干扰素：中位PFS：5.4 vs. 1.9年；中位OS：9.8 vs. 7.1年）^[2-3]。然而，近年来与苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）相比，R-CHOP诱导治疗地位受到一定挑战，因其可能与MCL不良结局相关。因此，在当代临床实践指南中，BR被推荐为年龄较大、不适合ASCT的MCL患者的一线治疗首选方案。而随着BR一线治疗的可及，RM的临床获益随即不太明确。因此，本研究使用相关的监测、流行病学和最终结果（SEER）-Medicare 2020数据库进行了一项基于人群的研究，并假设：

BR已取代R-CHOP成为老年MCL患者最常用的一线治疗方案；
尽管首选一线治疗方案发生了变化，但RM仍然有益.

为评估MCL一线治疗的真实世界模式，本研究选择了2007~2017年66岁及以上的MCL患者，具有Medicare A/B/D连续覆盖，并接受一次及以上MCL治疗。研究纳入1579例患者（图1A）。中位年龄为76岁，65%男性，95%白种人，25%为虚弱患者，其中21%合并症评分≥3。中位随访时间为68个月。研究检查了接受门诊治疗的患者一线治疗方案的详细信息，评估了接受R-CHOP或BR一线治疗的患者亚群中RM和二线治疗实践模式。我们将RM定义为在含利妥昔单抗的一线治疗方案完成后200天内接受利妥昔单抗单药治疗，连续≥ 2次给药，持续≥28天。研究将RM定义为在含利妥昔单抗的一线治疗方案完成后200天内接受利妥昔单抗单药治疗，≥2次连续给药，持续≥28天。

接受门诊治疗的患者中（N=1367；87%），最常见的一线治疗是以苯达莫司汀为基础的方案（N=630；46%），其次是以蒽环类为主的方案（N=304；22%）。新疗法（包括BTK和BCL-2抑制剂）很少在一线应用（N=72；5.3%），仅16例患者（1.2%）接受以阿糖胞苷为基础的方案作为一线治疗。50例患者（1579例患者中3.2%）在一线治疗后接受了ASCT。为验证一线治疗（R-CHOP与BR）的变化，研究应用logistic回归模型，将诊断年份纳入其中。随着时间推移，R-CHOP的使用大幅减少（2007：43%；2017：7.3%；趋势变化P<0.001)，BR的使用显著增加（2007：1.5%；2017：60%；P<0.001；图1B)。在接受R-CHOP或BR的患者中，28%（N=244）在一线治疗完成后接受RM，中位给药剂量和持续时间分别为9.5剂和18个月。新型药物已成为最常见的二线治疗方法（图1C）。

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图1. 研究人群选择和老年套细胞淋巴瘤患者管理的实际实践模式

为验证RM真实世界有效性，研究将总体研究人群限制为接受R-CHOP或BR作为一线治疗且未接受巩固ASCT的患者。为尽量减少潜在的永恒偏倚，对非RM组，研究纳入了一线治疗完成后治疗间隙（接受二线治疗）或生存期（未接受二线治疗）≥200天的患者，以确保有足够的时间考虑RM。

随后，研究利用倾向性评分匹配（PSM）方法，基于年龄、性别、种族、婚姻状况、Medicaid双重覆盖、居住地、贫困、虚弱、合并症、诊断12年、结外疾病、分期、一线方案（R-CHOP vs. BR）和一线治疗持续时间创建了一组匹配研究样本。PSM队列纳入262例患者，中位年龄为75岁，67%男性，＞91%白种人，76%接受一线BR。“干预组”中RM中位剂量和持续时间分别为9.0剂和17个月。所有基线变量在RM组和非RM组之间得到平衡（所有变量P>0.1）。在PSM之后，接受RM的概率分布在两个组之间变得非常相似。两组之间所有协变量的标准化平均差异都＜10%（或非常接近），这也表明匹配效果良好。

在PSM队列中，研究运用Cox回归模型分别比较了总生存（OS）率和“近似无进展生存期”（存活且没有接受二线治疗），基于接受RM，并报告了风险比（HR），并给出了95%置信区间（CI）。研究对开始二线治疗进行了竞争风险分析，报告了亚分布HR（sHR）和95% CI（全因死亡率作为竞争事件）。从一线治疗开始直至关注事件（全因死亡和二线治疗开始）或2019年12月31日随访结束（以先发生者为准）对患者进行随访。与无RM组相比，接受RM的患者OS和“近似PFS”显著延长，接受二线治疗的可能性更低。在接受一线BR治疗的患者亚组分析中，接受RM在所有三种结局中都有显著临床获益（图2）。

图片6.png 图2. 利妥昔单抗维持治疗组和无维持治疗组患者结局比较。A. 总生存期；B. 生存或无二线治疗；C. 接受BR或R-CHOP治疗的患者接受二线治疗；D. 总生存期；E. 生存或无二线治疗；F. 仅接受BR的患者接受二线治疗

在既往几项研究中已经验证了在MCL中BR治疗后RM的有效性。然而，由于这些研究的结果不一致并存在一些局限性，临床获益仍不明确。先前两项观察性研究在多变量分析中显示了相似的获益。相比之下，MAINTAIN试验显示RM组和非RM组之间的PFS或OS无显著差异，尽管RM组观察到的中位PFS更长（未达到vs. 55个月）。然而，多变量分析可能不足以控制观察数据中大多数潜在混杂效应。MAINTAIN试验的非显著性结果可能归因于其样本量相对较小（N=120）。

本研究分析严格地解决了大多数潜在偏倚。这些包括：

纳入大多数预后因素，包括合并症和虚弱；
在比较成效分析中应用因果推理法，并使用多种方法来检查/确保配对组别之间的可比性；
在接受RM时对永恒偏倚的考虑和调整；
进行多敏感性分析显示更稳健的结果。此外，研究使用了基于人群的美国数据库，重点关注老年人群，与之前的观察性研究形成了互补。

尽管有严格的研究设计和偏倚控制，但本研究仍有一些局限性。首先，研究无法调整SEER-Medicare数据库中不可用的一些潜在混杂因素（如TP53突变）。虽然在淋巴瘤分期中有相对较高缺失，但插补后的结果基本不变。其次，由于缺乏SEER-Medicare一线诱导应答的数据，研究无法根据既往应答检查RM的潜在差异有效性。第三，研究无法比较缓解持续时间，因为复发日期在SEER-Medicare中不可查。最后，研究人群没有被设置为评估RM在强化治疗方案（如基于阿糖胞苷）在健康老年患者中的应用，应该在未来研究中进行验证。

总之，基于人群的真实世界分析显示，尽管一线诱导治疗从R-CHOP转为BR，但RM能使未接受ASCT的老年MCL患者在生存和疾病控制方面达到显著获益。虽然前瞻性随机试验将有助于验证BR后RM的益处，但本研究增加了更多的观察数据，支持RM在这种情况下取得的患者获益。

卫你解读

徐卫

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

徐卫教授：目前MCL的标准一线治疗常根据患者基础状态，采用免疫化疗±ASCT，以及抗CD20单抗维持治疗。而将新药纳入传统一线治疗是极具吸引力的策略，苯达莫司汀联合抗CD20单抗利妥昔单抗（BR）是初治MCL患者最常见的诱导方案，不论患者是否符合移植条件，BR方案均具有一定疗效。

而当一线治疗从R-CHOP转为BR时，利妥昔单抗维持（RM）是否能够发挥疗效？根据本研究结果，与无RM组相比，接受RM的患者OS和“近似PFS”显著延长，接受二线治疗发生率更低。在接受一线BR治疗的患者亚组分析中，接受RM在所有三种结局（OS率、生存或免于二线治疗及二线治疗累计发生率）中都有显著临床获益，能使未接受ASCT的老年MCL患者在生存和疾病控制方面达到显著获益。

此外，在本研究纳入患者中，以苯达莫司汀为基础的方案时最常见的一线治疗方案（46%），其次是以蒽环类为主的方案（22%），新疗法（包括BTKi，BCL-2抑制剂）较少在一线应用（5.3%）；而新型药物（BTKi，BCL-2抑制剂）已成为最常见的二线治疗方法，BTKi代表了复发/难治性MCL治疗的重要进展，值得未来进一步展开探索。

参考文献

1. Di M, Long JB, Kothari SK, et al. Treatment patterns and real-world effectiveness of rituximab maintenance in older patients with mantle cell lymphoma: a population-based analysis. Haematologica. 2023 Jan 19. doi: 10.3324/haematol.2022.282252. Epub ahead of print. PMID: 36655436.
2. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520-531.
3. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of Older Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL): Long-Term Follow-Up of the Randomized European MCL Elderly Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):248-256.

责任编辑：Chell
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