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徐卫教授：靶向治疗新时代下的弥漫性大B细胞淋巴瘤临床方案调整

2023年07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（aNHL），占所有淋巴瘤的30%。患者首次诊断时的中位年龄约70岁，50%~60%患者一线使用基于利妥昔单抗的化学免疫疗法可达治愈。复发或难治性（R/R）疾病常在诊断后的前2年内发生，需要在适合的患者中应用高剂量化疗、CD19嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAT-T）免疫疗法或实验性疗法进行更强化的治疗。过去十年中进行了多项临床试验和分析，为DLBCL提供了治疗新选择。一篇发表于ESMO Open的综述对临床试验之外的治疗方案进行了介绍与讨论^[1]。肿瘤资讯对综述内容进行整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授进行点评，以供读者参考。

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诊断、分期与治疗方案

初步检查包括全面体格检查、血细胞计数、肝、肾功能、白蛋白水平、β2-微球蛋白和免疫球蛋白水平，同时进行颈部、胸部和腹部的对比增强计算机断层扫描（CT）。初步诊断若通过CT确认处于晚期，通常会省略额外的正电子发射断层扫描（PET）检查，因为缺乏额外临床结果。对所有患者进行骨髓活检，包括t(14;18)易位分析，以排除淋巴瘤浸润，特别是未知的低级组分浸润。

尽管出现了一些新的风险评分，如国家综合癌症网络国际预后指数（NCCN-IPI）已在过去十年内发表，但我们仍使用IPI，该评分标准首次发布于1993年，被用于风险分层和初步诊断。尽管时间很长，但当前所有治疗降级和升级算法都基于该临床风险评估。此外，使用中枢神经系统（CNS）-IPI来估计个体的总体预后和CNS受累风险。使用脑磁共振成像和脑脊液细胞学和流式细胞术进一步评估CNS受累风险≥10%或具有神经系统症状的患者。过去CNS受累的风险因素基于不同侵犯部位及其数量，但在最大的数据集（基于CNS-IPI）中，只有肾和肾上腺侵犯与CNS受累有独立相关性。此外，虽然这些风险因素具有预测性，除了利妥昔单抗在降低脑复发率方面的作用外，最近对36项研究（5项随机研究）进行的荟萃分析无法证明鞘内或静脉治疗具有抵消这些风险因素的益处。然而，NCCN和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南仍建议在某些情况下进行此类预防，因此，这些决策必须与患者进行“个案化”讨论。

对于合并症评估，我们考虑在蒽环类药物化疗前，所有患者均进行超声心动图、心电图和脑钠肽评估。还在治疗前对所有患者人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝和丙肝血清学进行了评估。无论定量PCR的病毒载量结果如何，均在所有肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性，即既往感染过的患者中使用恩替卡韦或替诺福韦。如果定量PCR结果为阳性，在化学免疫治疗期间和随访的第一年监测病毒载量。

首次诊断时的组织学评估

首次诊断基础是浸润组织的组织学评估，不依赖于穿刺进行淋巴瘤亚型分型。组织学评估有标准的免疫组化套餐，包括常见的B细胞和T细胞标记物，细胞来源分析以及根据2016年世界卫生组织淋巴瘤分类（其中包含细胞来源与双打击或三打击状态）的MYC、BCL2和BCL6 FISH分析。

低风险患者的一线治疗

用基于利妥昔单抗的化学免疫疗法治疗IPI＜2的低风险患者具有有利预后。在局限性疾病患者中，几项随机临床试验显示，与6个周期R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗相比，4个周期治疗具有等效性。我们建议所有局限性疾病和年龄调整IPI为0的患者，以及特定一些乳酸脱氢酶（LDH）水平仅轻度升高和局限性疾病的患者，在3个周期后进行简化治疗和中期PET。如果PET扫描提示Deauville评分＜4，这是80%以上患者会出现的情况，我们在4个周期R-CHOP治疗后便会停止一线治疗。

在中期PET阳性患者中，我们会尝试区分低IPI评分但仍预后不良的少数患者和基于CT有形态学响应但持续PET摄取的患者。在后一组中，根据受累部位的数量，我们评估了巩固放疗或延长R-CHOP至6个周期，然后再进行PET扫描。在进行性疾病的一小组患者中，基于CT扫描中病灶大小的增加和3个周期R-CHOP后PET摄取的增加，我们进行了重复活检以确认初步诊断并对患者的最佳二线治疗进行了评估。

在低风险晚期疾病和IPI=1的患者中，我们应用了6个周期的CHOP和8个周期的利妥昔单抗，然后进行PET扫描。

高危患者的一线治疗

大多数患者不符合简化治疗标准，并且不属于低风险疾病。最近，一项随机临床试验显示，在IPI>2.9的新诊断DLBCL患者中，使用维泊妥珠单抗代替标准R-CHOP方案中的长春新碱，在延长患者无进展生存期（PFS）方面具有优势，并减少了患者对下一线治疗的需求。因此，维泊妥珠单抗于2022年在欧洲获批用于治疗，成为我们在这类患者中的首选方案。

为提高患者对综合化疗的耐受性，除了甲氧氯普胺和5-羟色胺受体拮抗剂，我们还使用神经激肽-1受体拮抗剂以减少恶心，并对所有患者应用非格司亭。在非常年轻的患者中，由于常发生过度骨痛和明显白细胞增多，建议缩短非格司亭治疗疗程。在标危患者中，不使用抗生素作为一级预防，但建议所有在过去6个月内带状疱疹复发的患者使用伐昔洛韦。在有心血管危险因素和60岁以上的患者中使用脂质体蒽环类药物，尽管在淋巴瘤患者的随机临床试验中没有证明其更好的安全性。

我们在每个治疗周期前评估临床反应，在3个周期后行CT扫描，并在治疗完成后进行PET扫描。尽管PET扫描存在一定可及性问题，但我们对具有早期进展迹象的患者均进行了早期PET扫描，包括淋巴瘤相关症状没有改善或早期LDH增加，因为这可能对替代治疗有益，包括早期应用CAR-T细胞疗法。

基于CT形态学的缓解但伴孤立持续PET摄取的患者被转诊进行巩固放疗，或者在可行的情况下进行活检评估残留病灶。放疗后，在3个月后重复PET扫描。对于首次诊断时有结外大包块或巨大病变的患者，也接受对PET阴性疾病的巩固放疗。

通过FISH检测到MYC和BCL-2和/或BCL-6重排的“双打击”或“三打击”淋巴瘤患者预后较差，与其基本IPI风险无关。我们通常使用一个基于II期试验的剂量调整EPOCH（依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺和多柔比星）方案来治疗这些患者，该试验针对MYC重排的患者，以及一个基于11个回顾性研究的荟萃分析，证实了该强化治疗方案有良好疗效。然而，最近也有一些回顾性分析提示这种强化方案在“双打击”淋巴瘤患者中没有表现出益处。因此，该方案的应用也需要与患者进行“个案化”讨论。

一线治疗后的患者生存和随访

如果患者在初治后达到PET阴性缓解，则进行进一步随访。然而，尽管停止细胞毒性治疗并达到完全缓解，许多患者经受疲劳、多发性神经病变或焦虑。因此，我们建议有焦虑患者尽早接受心理治疗，并在必要时使用精神药物。在多发性神经病变患者中，建议降低长春新碱剂量，并使用加巴喷丁或度洛西汀对症治疗，尽管其显著获益的证据较弱。此外，患者可转诊至肿瘤康复医院以改善这些症状和生活质量。

在进一步随访中，避免对无症状患者进行常规CT扫描。我们建议在治疗后的前2年内每3个月进行一次血细胞计数、肝、肾功能、LDH水平和临床检查，并对首次诊断为主要纵隔或腹膜后疾病的患者进行胸部X线和超声检查。NCCN指南仍然推荐对侵袭性淋巴瘤患者随访期间进行CT扫描检测，但我们仅在特定高复发风险患者中使用。

复发或难治性疾病

在一线治疗后持续PET阳性疾病或新发淋巴结病患者中，进行活检以确认恶性肿瘤和先前诊断。最近，两项随机临床试验显示，在一线治疗后1年内复发或难治性疾病患者中，CAR-T疗法优于自体干细胞移植，从而改变了这种情况下的治疗选择。此外，新型药物如维泊妥珠单抗与苯达莫司汀和利妥昔单抗的联合以及tafasitamab与来那度胺的联合方案已经在一线治疗后1年内复发或难治性疾病患者中获批治疗，特别用于不适合自体干细胞移植或CAR-T细胞疗法的患者。双特异性抗体如epcoritamab和glofitamab在大量预治疗患者中也显示出令人印象深刻的总体应答率，我们在临床试验外的早期项目中对它们进行应用。

总而言之，基于随机试验的数据，我们建议在二线治疗患者中使用CAR-T疗法进行强化治疗。对因合并症而不符合条件的患者，只要维泊妥珠单抗未被用于一线治疗，首选维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀治疗；利妥昔单抗或tafasitamab联合来那度胺优于姑息化疗。

卫你解读

徐卫

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

徐卫教授：DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤。抗CD20单抗——利妥昔单抗联合化疗显著改善了DLBCL患者生存，部分患者接受R-CHOP治疗可获得治愈。然而，仍有30%~40%中、高危患者会发生难治或在初始缓解后复发，治疗方案仍有巨大改善空间。

对DLBCL患者进行风险分层后，临床上会根据患者具体情况对治疗方案进行调整。本综述中提到的低危患者一线治疗，对R-CHOP治疗周期及方案进行了调整。维泊妥珠单抗是一种靶向B细胞表面抗原受体CD79b抗体偶联药物（ADC）。一项POLARIX研究显示，维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R-CHP）方案在新诊断的中/高危DLBCL患者中能够达到优于R-CHOP的疗效，证明新型靶向治疗能够改善中/高危DLBCL患者的一线治疗。此外，ZUMA-7研究提示，与标准治疗相比，阿基仑赛可显著延长早期R/R DLBCL患者的EFS和PFS，CAR-T疗法也因此改变了DLBCL的二线治疗选择。

然而，虽然这两项研究结果为DLBCL的治疗带来了新选择，未来仍需将不同患者疾病异质性纳入考虑。在POLARIX研究中，Pola-R-CHP方案在≤60岁患者和GCB亚型DLBCL患者中没有表现出显著获益。这也提示应当进一步展开研究对获益患者进行筛选，并对不同类型患者应用不同治疗方案。在PHOENIX研究中，BTK抑制剂伊布替尼联合R-CHOP方案改善了<60岁的ABC亚型DLBCL患者预后，并在MCD和N1基因亚型患者中观察到更显著的改善，也让我们对BTK抑制剂在DLBCL治疗中可能发挥的作用充满信心。

参考文献

1. Melchardt T, Egle A, Greil R. How I treat diffuse large B-cell lymphoma. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100750. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100750. Epub 2023 Jan 10. PMID: 36634531; PMCID: PMC9843196.

责任编辑：Chell
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