首页 > 文章详情

沈建箴教授：泽布替尼单药治疗复发难治性毛细胞白血病初显疗效

2023年07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

毛细胞白血病（Hairy Cell Leukemia，HCL）是一类进展缓慢的淋巴增殖性慢性白血病，大部分HCL患者的预后良好，但目前仍为不可治愈性疾病。近年来，HCL一线治疗及复发/难治方面取得了较为显著的进展。近期，澳大利亚墨尔本圣文森特医院Constantine Tam 教授在blood advance杂志发表文章，探讨了新一代BTK抑制剂单药治疗复发/难治性HCL患者的疗效及安全性。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究进行了解读与点评。

研究背景

毛细胞白血病（HCL）是一种罕见的惰性B细胞恶性肿瘤，占所有淋巴肿瘤的1.4%，2016年美国有1910例新发病例。患者通常表现为血细胞减少、脾肿大和感染风险增加。新诊断的患者接受嘌呤核苷类似物（PNA）治疗，总缓解率（ORR）为97%，中位无复发生存期为16年。对于对PNA无应答或治疗后快速复发的复发/难治性患者，首选治疗策略包括参加临床试验、PNA加利妥昔单抗、moxetumomab pasudotox、vemurafenib联合或不联合利妥昔单抗、聚乙二醇干扰素-α 2a或伊布替尼进行再治疗。两次或更多次复发的患者将继续复发，缓解持续时间将随着每一次的复发而进一步缩短。因此，这部分患者需要额外的靶向治疗。

泽布替尼（BGB-3111）是新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，旨在最大限度地提高BTK占用率，并最大限度地减少TEC和EGFR家族激酶的脱靶抑制。泽布替尼目前已在多种B细胞恶性肿瘤中显示出疗效，并具有良好的安全性特征。本文报告了一项I/II期开放标签研究（NCT 02343120）中接受泽布替尼单药治疗的12例复发/难治性HCL患者的结局。

研究方法

纳入标准：被诊断为根据世界卫生组织分类的复发性/难治性HCL，年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态评分为0-2，器官功能和外周血计数充足。患者接受泽布替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，如果患者继续获益，则在完成初始研究后进入长期的扩展研究。研究者评估了疗效和安全性。

研究结果

该研究入组了12例男性HCL患者。该研究包括剂量递增阶段，随后是推荐的II期剂量（RP 2D）的扩展队列。在递增阶段，未观察到剂量限制性毒性。使用药代动力学和药效学数据确定RP 2D为320 mg每日一次或160 mg每日两次。1例HCL患者入组剂量递增期，最初接受40 mg每日一次剂量，在确定RP 2D后递增至320 mg每日一次，11例入组HCL扩展队列，其中9例患者以160 mg每日2次开始泽布替尼治疗，2例患者以320 mg每日一次开始。中位患者年龄为55.5（范围：38～78）岁。基线特征总结见表1。

从诊断到进入研究的中位时间为5.1（范围，3～24）年，患者接受了中位2次（范围，1-5）既往治疗。所有患者既往均接受过克拉屈滨（2例与利妥昔单抗联合治疗），1例既往接受过脾切除术。中位相对剂量强度（实际与计划剂量强度的比值）为98.6%。中位随访时间为33.2（范围：18.8～74.0）个月。

研究完成时（2021年3月），9例患者仍在接受治疗，3例患者因疾病进展（n = 1）、不良事件（3级脑曲霉菌病[n = 1]）或研究者决定（n = 1）而停药。 2例患者在研究中死亡，均为疾病进展，并且均在停止泽布替尼治疗30天后死亡。

疗效分析

ORR为58.3%（n = 7），16.7%（n = 2）的患者达到完全缓解（CR）。至缓解的中位时间为20.5（范围：6.3～28.6）个月。 7例缓解患者在研究期间均无疾病进展，这些患者48个月时的无进展率为100%。 5例患者（41.7%）的最佳总体缓解为疾病稳定。未达到中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。36个月时，PFS和OS率分别为80.0%和81.5%。

11例患者有基线血细胞减少。其中，6例患者中有5例（83.3%）出现血红蛋白应答，7例患者中有6例（85.7%）出现血小板应答，所有患者均出现中性粒细胞应答。恢复至中性粒细胞绝对计数>1.5 × 10⁹/L的中位时间为3.2个月，恢复至血小板计数>100 × 10⁹/L的中位时间为5.5个月，恢复至血红蛋白值>11 g/dL的中位时间为6.4个月。

安全性分析

整体而言，研究中观察到BTK抑制剂治疗常见的TEAE。8例（66.7%）患者发生感染TEAE，除1例3级肺炎事件和3级脑曲霉菌病事件外，其他均为1级和2级。未发生大出血事件和房颤事件。未发生发热性中性粒细胞减少症。

研究结论

该研究提示，泽布替尼在复发/难治性HCL中表现出具有临床显著性和持久性的缓解，其安全性特征与其在其他适应症中的已知安全性特征一致。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：临床上，毛细胞白血病（HCL）是一类相对罕见的慢性B淋巴细胞增殖性疾病，以BRAF基因V600E突变为特点，经嘌呤核苷类似物治疗后可实现90%~100%的总体缓解率（ORR）、以及80%~95%的完全缓解（CR）率，但仍有30%~40%的患者面临疾病复发的风险^[2]。复发/难治HCL经治疗后疾病仍无法控制持续进展，仍需首选临床试验、Moxetumomab pasudotoxi、维罗非尼±利妥昔单抗（如果既往未给予），其他治疗包括选择伊布替尼口服^[3]。新一代的BTK抑制剂泽布替尼通过提高对BTK的靶点选择性，降低了临床上不良反应的发生率，从而成为了血液肿瘤治疗领域的后起之秀。鉴于该研究中PK数据显示BID和QD剂量的暴露量-效应或暴露量-安全性关系无差异，任何一种泽布替尼的给药方案可能代表耐药疾病患者或无法耐受PNA患者的新治疗选择。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Judith Trotman, et al.Zanubrutinib in patients with relapsed/refractory hairy cell leukemia.Blood Adv. 2023.
[2] Handa S, et al. Long-term outcomes in patients with relapsed or refractory hairy cell leukemia treated with vemurafenib monotherapy. Blood. 2022 Dec 22;140(25):2663-2671. doi: 10.1182/blood.2022016183.
[3] NCCN临床实践指南：毛细胞白血病(2023.V1).美国国家综合癌症网络,2022-08-30.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年07月09日

陈翔

广州中医药大学深圳医院 | 肿瘤科

泽布替尼（BGB-3111）是新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，旨在最大限度地提高BTK占用率，并最大限度地减少TEC和EGFR家族激酶的脱靶抑制。泽布替尼目前已在多种B细胞恶性肿瘤中显示出疗效，并具有良好的安全性特征。

2023年07月09日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

发难治性毛细胞白血

2023年07月07日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

复发/难治HCL经治疗后疾病仍无法控制持续进展。