2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满落幕，肺癌领域有诸多研究精彩亮相，势必将继续改写相关临床诊疗常规。在此，【良医汇】邀请了上海市肺科医院苏春霞教授、北京天坛医院韩解非教授为我们共同解读2023 ASCO晚期肺癌诊治最新进展。
一、III期KEYNOTE-789研究：对比培美曲塞+顺铂联合或不联合帕博利珠单抗用于EGFR突变、TKI耐药的转移性非鳞NSCLC
主要研究者：上海市胸科医院 陆舜教授
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）单用或联合化疗已成为驱动基因阴性转移性NSCLC患者标准一线治疗方案，而EGFR突变NSCLC一线治疗首选EGFR-TKI，但EGFR-TKI耐药后后线治疗获益有限。在KEYNOTE-010研究中，亚组分析提示EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC存在从帕博利珠单抗单药治疗中获益的趋势（相较于多西他赛单药，OS [总生存期] HR [风险比] 0.88，95% CI [置信区间] 0.45-1.70）。IMpower150研究亚组分析同样提示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+化疗有延长EGFR突变、TKI耐药转移性NSCLC患者PFS的趋势。与之相对，此前有研究发现ICIs联合EGFR-TKI用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗毒性反应较重。综上，可考虑使用ICIs如帕博利珠单抗（pembro）联合化疗用于EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC患者。
研究设计：纳入经组织学或细胞学确诊的IV期非鳞NSCLC，ECOG体能状态评分（PS）为0或1，携带EGFR 19号外显子缺失突变（DEL19）或21号外显子L858R突变，且经EGFR TKI治疗后进展的成年患者。入组受试者按1∶1的比例随机接受35周期pembro（200 mg，每3周1次）或安慰剂（pbo）每3周1次，联合4周期培美曲塞+卡铂或顺铂，每3周1次，随后进行培美曲塞单药维持治疗。进行随机时的分层因素包括PD-L1 TPS（<50% vs ≥50%）、既往是否曾使用奥希替尼和地区（东亚vs非东亚）。主要终点为盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1标准确认的PFS和OS。次要终点是BICR根据RECIST v1.1标准确认的ORR和DOR以及安全性。根据统计学设计，PFS的显著性阈值为单侧P = 0.0117, OS 的显著性阈值为单侧P = 0.0118。
结果：492例患者被随机分配至pembro +化疗组（n = 245）和pbo +化疗组（n = 247），两组间基线特征大致均衡，两组均分别有12%和36%左右的患者曾于一线或二线使用奥希替尼。截至2021年12月3日，pembro +化疗组和pbo +化疗组的中位PFS分别为5.6和5.5个月，HR 0.80（95% CI 0.65-0.97），P = 0.0122，结果未达到统计学显著水平。截至2023年1月17日，中位随访时间为42.0个月，pembro +化疗组和pbo +化疗组中位OS分别为15.9和14.7个月，P = 0.0362，差异依然无统计学意义。12个月和24个月OS率分别为61.6%和59.4%，30.6%和26.4%。亚组分析方面，所有亚组都有可从pembro获益的趋势，但获益趋势都未达到统计学显著水平。
值得注意的是，相较于TPS <1%的患者，PD-L1 TPS≥1%的亚组，OS获益更加明显，OS HR分别为0.77和0.91，但仍然未达到统计学显著水平。pembro +化疗组和pbo +化疗组的ORR分别为29.0%和27.1%，中位DOR分别为6.3和5.6个月。pembro +化疗组和pbo +化疗组3级以上治疗相关不良反应发生率分别为43.7%和38.6%，5级不良反应发生率分别为0.4%和0.8%；两组间≥3级免疫相关不良反应和输液反应的发生率分别为4.5%和2.0%，5级不良反应发生率分别为0.4%和0%。
结论：与pbo +化疗相比，pembro +化疗有延长EGFR突变、TKI耐药的转移性非鳞NSCLC患者PFS和OS的趋势，但差异未达到统计学显著水平。两组的不良反应均可控。在无更好的治疗方案，结合适当的生物标志物的前提下，也可以考虑在EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC患者中使用免疫治疗药物。
经过近二十年的研究和发展，EGFR突变靶向治疗极大地改善了NSCLC患者预后，现今更需要关注EGFR突变NSCLC患者的全程管理，尤其是耐药相关研究及耐药后治疗策略。免疫治疗是NSCLC重要治疗手段，值得探索其在EGFR突变NSCLC中的作用。此前的研究提示，在化疗的基础上加用帕博利珠单抗并不能改善EGFR-TKI耐药NSCLC患者的预后。IMpower150研究亚组发现化疗+免疫治疗+抗血管靶向治疗有改善EGFR-TKI耐药NSCLC患者预后的趋势，ORIENT-31研究证实含免疫治疗和抗血管靶向治疗药物的四药联合方案可延长EGFR-TKI耐药NSCLC患者PFS，提示免疫治疗联合抗血管靶向治疗药物在EGFR-TKI耐药NSCLC具有一定的治疗作用。
我认为，对于EGFR-TKI耐药后治疗策略，后续研究更需要关注生物标志物的探索，以预测个体患者最适合的治疗方案。例如，PD-L1高表达或可预测免疫治疗的获益。其次，EGFR突变亚型（即DEL19或L858R）也可影响免疫治疗效果。L858R突变通常伴随着更多的共突变，更易从免疫治疗中获益。其他疗效标志物如TMB等都值得进一步探索。也需要关注其他潜在的治疗靶点如CD73、IL-10和LAG-3，以及其他新的治疗手段如免疫微环境调节剂等。此外，早期临床试验探索的有潜力的药物也需要经过III期临床研究的验证，期待这些药物为EGFR-TKI耐药患者带来更多的获益。
在多数患者从一线治疗中取得不错的疗效后，我们已经很难使用一种普适的免疫联合化疗方案对EGFR突变、TKI耐药NSCLC患者一网打尽。本研究提示我们对EGFR突变、TKI耐药NSCLC患者进行免疫治疗前需要再次进行筛选，不加筛选的进行免疫治疗联合化疗可能无法改善此类患者的预后。
二、III期CHOICE-01研究最终总生存期和生物标志物分析：对比特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于EGFR/ALK突变阴性晚期NSCLC
主要研究者：中国医学科学院肿瘤医院 王洁教授
背景：CHOICE-01研究初步数据显示，相较于单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗可显著延长患者PFS和OS。在此，研究者报告了最终OS分析结果。
研究设计：465例初治EGFR/ALK突变阴性晚期NSCLC患者按2∶1随机分组，分别接受特瑞普利单抗240 mg（n=309）或安慰剂（n=156）联合化疗4-6个周期，之后以特瑞普利单抗或安慰剂+标准治疗进行维持治疗，直至疾病进展、毒性反应不可耐受或完成2年治疗。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。
结果：两组患者基线特征基本均衡。截至2022年8月31日，中位随访时间为19.4个月。即使安慰剂组在一线治疗进展后有61.4%的患者接受了特瑞普利单抗治疗，特瑞普利单抗组的OS仍显著长于安慰剂组，中位OS分别为23.8个月和17.0个月，OS HR=0.73（95% CI: 0.57-0.93），双侧p=0.0108。在所有PD-L1表达水平的亚组中，均可观察到特瑞普利单抗组OS优于对照组。非鳞癌患者OS获益更大，HR=0.50（95% CI: 0.36-0.70），两组患者中位OS分别为27.8个月和15.9个月，而鳞癌患者的中位OS分别为19.6个月和18.1个月，差异无统计学意义。同样，TMB-H的患者OS获益更大，TMB-H和TMB-L的患者OS HR分别为0.68和0.75。中期报告后未发现新的安全性信号，两组3级以上不良反应发生率（78.9% vs 82.1%）相似。全外显子组测序结果表明，携带FAK-PI3K-Akt或IL-7通路突变的患者在特瑞普利单抗组中获得了显著更好的OS，在公共数据队列也得到了验证。外周血和组织检测得到的TMB相关性良好，TMB-H的患者更有可能从免疫治疗中获益，尤其是非鳞癌患者。此外，相较于安慰剂组，特瑞普利单抗组治疗后ctDNA清除率显著更高，且与更长的OS相关。
结论：与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者具有显著的PFS和OS获益，且安全性可控。外周血或组织检测得到的TMB可预测特瑞普利单抗治疗获益，携带FAK-PI3K-Akt通路突变的患者在特瑞普利单抗组可获得更好的OS。此外，特瑞普利单抗组治疗后ctDNA清除率显著更高，且与更长的OS相关。
化疗联合免疫治疗已成为驱动基因阴性NSCLC标准一线治疗方案，CHOICE-01研究能够入选本次ASCO会议口头报告主要是因为其充分探索了疗效预测生物标志物，如外周血或组织TMB、ctDNA清除等，发现PI3K-Akt或IL-7通路突变与免疫治疗获益的关系。由此可以发现，在大型临床研究中可以探索得到更好的疗效预测生物标志物，但单一的标志物通常无法绝对准确地预测治疗获益，后续需要综合考虑多种生物标志物。然而，考虑到我国实际国情，在进行生物标志物的探索时也需要注意相关检测的可及性和价格。该研究给我另外一点启发有关临床研究的设计。正如上面所说，化疗联合免疫治疗已在NSCLC一线治疗临床实践中充分实施。此后化疗联合免疫治疗相关临床研究需要仔细斟酌其研究设计，以凸显创新性，为患者带来更好的、更新的治疗方案。
特瑞普利单抗治疗NSCLC已被纳入我国医保报销范围，该研究结果支持特瑞普利单抗联合化疗作为NSCLC一线治疗的另一种选择。在选择治疗方案时，临床医生可综合考虑治疗费用、疗效和安全性进行决策。
在免疫治疗大爆发年代，驱动基因阴性NSCLC患者一线治疗优选免疫治疗联合化疗已经深入人心。本研究能够再次进入大家的视野主要是因为它对生物标志物的探索，基于III期研究的生物标志物探索对我们未来的临床实践具有更多的指导作用。
三、对比AZD3759（zorifertinib）和吉非替尼或厄洛替尼用于伴中枢神经系统（CNS）转移EGFR突变（EGFRm+）NSCLC一线治疗的随机III期研究
主要研究者：广东省人民医院 吴一龙教授
背景：一半以上的EGFRm+ NSCLC患者伴随CNS转移，治疗选择少，预后差。迄今为止，还没有针对此类患者进行头对头比较的III期研究。强效EGFR TKI AZD3759具有较高的血脑屏障穿透性，其I/II期临床研究数据显示出良好的全身和颅内抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。
研究设计：纳入既往未接受系统抗肿瘤治疗或脑部放疗，伴CNS 转移的EGFRm+（L858R和/或Ex19Del）NSCLC患者，且存在至少一个可测量的颅内或颅外病灶，排除携带EGFR T790M、KRAS或cMET突变的患者。受试者按1∶1的比例随机接受AZD3759（200mg，每日2次）或第一代EGFR TKIs（对照组，吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日1次）治疗。主要研究终点是盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1标准确定的无进展生存期（PFS）。
结果：2019年2月1日至2021年1月12日，共439例患者接受随机分组：220例接受AZD3759治疗，219例进入对照组。截至2022年7月12日，两组患者的中位随访时间均为20.4个月。AZD3759治疗组的中位PFS（95% CI）显著优于对照组（9.6[8.2-9.7] 个月 vs 6.9[6.3-8.0个月，HR=0.719，p=0.0024]，且各亚组获益趋势一致。AZD3759治疗组经BICR/RECIST1.1确认的客观缓解率（ORR）为68.6%，对照组为58.4%（p=0.027）。相较于对照组，AZD3759治疗组的中位缓解持续时间（DoR）有延长趋势（8.2个月 vs 6.8个月；p = 0.0997）。无论评估者或评估标准如何，AZD3759治疗组的颅内病灶PFS、ORR和DoR均优于对照组。T790M突变仍然是AZD3759最常见的继发耐药机制。两组间任意级别治疗相关不良反应（TRAEs）发生率相似（97.7% vs 94.0%），3级以上TRAEs发生率分别为65.9%（AZD3759治疗组）和18.3%（对照组）。
结论：与第一代EGFR TKIs相比，AZD3759用于伴CNS转移的EGFRm+ NSCLC患者一线治疗显示出更好的全身和颅内抗肿瘤疗效，且各亚组均有一致的获益趋势，不良反应都在预期范围内且安全可控。
在本次研究中，AZD3759展示出了其一贯的中枢神经系统抗肿瘤活性优势，甚至对颅内病灶控制时间长于颅外病灶控制时间，这得益于其中枢神经系统中较高的药物浓度。虽然AZD3759是第三代EGFR-TKI，也反复证实了对EGFR敏感突变的治疗作用，但其主要耐药机制仍然是T790M突变，还需要探索其耐药后的治疗策略。AZD3759与其他第三代EGFR-TKI的头对头比较也值得期待，以确定AZD3759的优势之处，帮助其在众多EGFR-TKI中冲出重围，明确其市场定位。当然，在本次研究中，我们可以发现AZD3759具有不错的安全性。所以，目前我们可以发现的AZD3759优势在于其中枢神经系统抗肿瘤活性和安全性，其他优势让我们拭目以待吧。
正如苏教授所言，我们需要关注在一线背景下AZD3759与奥希替尼进行头对头比较可以获得什么样的优势。因为在现今的临床实践中，临床医生越来越少地在EGFR突变NSCLC一线治疗中使用第一代EGFR-TKI，奥希替尼已成为一线标准治疗并占据优势地位。所以，AZD3759需要与奥希替尼进行头对头比较，明确其优势，才能更好地在临床实践中得到推广应用。
四、TROPION-Lung02研究：Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）+帕博利珠单抗（pembro）联合或不联合铂化疗（Pt-CT）治疗晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）
主要研究者：日本国立癌症研究中心中央医院 Yasushi Goto
背景：抗体药物偶联药（ADC）在多种肿瘤中展现出良好的抗肿瘤活性。在NSCLC中，尽管指南尚未正式推荐ADC治疗，也暂无III期临床研究披露，但已有越来越多的ADC药物进入初期临床研究阶段。Dato-DXd是一种由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂效用载荷组成的ADC。前期数据显示，对于既往接受过多线治疗的aNSCLC, Dato-DXd具有良好的疗效和安全性。与单用任一药物相比，Dato-DXd +免疫治疗在临床前模型中展现了更好的抗肿瘤活性。
研究设计：TROPION-Lung02是一项1b期、全球性、剂量递增和扩展研究，评估Dato-DXd（4或6 mg/kg，每21天1次）+pembro 200 mg±Pt-CT（顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5）的安全性和疗效。剂量递增阶段纳入既往接受不超过二线治疗的aNSCLC患者，剂量扩展阶段主要纳入未经系统抗肿瘤治疗的患者（Dato-DXd + pembro组患者可接受不超过一线含铂化疗方案）。主要研究目的是评估该方案的安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLTs）。次要研究目标包括疗效、药代动力学和免疫原性评估。
结果：截至2022年10月31日（DCO），共纳入120例患者，Dato-DXd + pembro双药治疗组64例，Dato-DXd + pembro + Pt-CT三药治疗组72例，两个亚组患者基线特征基本均衡。所有患者（不限治疗线数和方案）接受Dato-DXd + pembro双药和Dato-DXd + pembro + Pt-CT三药方案客观缓解率（ORR）分别为38%和49%，两种治疗方案作为一线治疗的ORR分别为50%和57%。在两个治疗亚组不限治疗线数的患者中，疾病控制率分别为84%和87%，均未达到中位反应持续时间。安全性方面，所有患者中最常见的任意级别治疗相关不良反应（TEAEs）为恶心（45%）和口腔炎（45%）。61%的患者发生了3 级以上TEAEs，最常见的是中性粒细胞计数减少（8%）和淀粉酶升高（8%）。双药组安全性总体更好，双药组和三药组任意级别间质性肺病发生率分别为17%和22%，三级以上间质性肺病发生率均为3%。
结论：Dato-DXd + pembro ± Pt-CT显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。
ADC药物在乳腺癌等肿瘤中已展现出卓越的疗效，近些年也备受肺癌领域专家的关注。先前数据显示，靶向TROP2的ADC单药治疗晚期NSCLC有效率可达20%左右，但未发现可靠的疗效标志物。本次研究初步探索了靶向TROP2的ADC药物联合标准治疗方案，即帕博利珠单抗±铂化疗，的疗效和安全性。临床医生也需要关注疗效和安全性的平衡，因为该研究方案是在原有标准治疗方案的基础上加用新的药物。未来值得关注的另一个问题是，该方案与NSCLC标准一线治疗方案进行头对头比较及长期随访后，能否取得一定的优势。此外，疗效和安全性预测生物标志物也值得进一步探索，需要在临床研究设计时进行考量。考虑到不同病理类型适合的化疗药物不同，例如培美曲塞对于肺腺癌患者是一种疗效和安全性更好的一种选择，与ADC+帕博利珠单抗联合治疗也值得进一步探索。总而言之，从临床医生的角度来说，我们期待一个更好的联合治疗方案的出现，但在追求更强疗效的同时也需要权衡安全性问题。期待该研究方案与标准治疗的头对头比较，期待生物标志物的探索和确认。
许多ADC改变了临床诊疗常规，例如DS-8201对HER2低表达乳腺癌也具有不错的治疗效果，但当前很少有进行预测标志物的探索，这一点是未来值得研究的方向。在现如今ADC药物可及性越来越好，种类越来越多的情况下，临床医生更需要考虑如何在追求更多获益的同时，减少给患者带来的生理和经济毒副作用。我们不能一味的“做加法”，而应该合理地排兵布阵，期待ADC为我们的抗肿瘤征程增加一种强大的武器。
五、Sunvozertinib治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC：首个关键研究结果
主要研究者：北京协和医院 王孟昭教授
背景：EGFR 20外显子插入突变（exon20ins）在NSCLC中发生率约为2%，也是一种经典的EGFR-TKI耐药机制，治疗手段有限。舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）是一种选择性、不可逆的EGFR exon20ins口服靶向药，已进入美国FDA和中国CDE快速审批通道。
研究设计：WU-KONG6研究纳入既往1-3线系统治疗失败（包括含铂化疗）的exon20ins阳性NSCLC患者。主要研究终点和关键次要终点分别为盲法独立中心评审（BICR）确认的客观缓解率（ORR）。受试者接受每日1次、每次300 mg舒沃替尼治疗。
结果：2021年7月19日至2022年5月6日，共纳入104例中国患者和30种不同的exon20ins亚型。疗效分析集包括97例患者，95.9%（93/97）为腺癌，95.9%（93/97）的患者入组时存在肿瘤远处转移，32%（31/97）的患者基线时有脑转移，既往治疗中位线数为2。截至数据截止日期（2022年10月17日），BICR确认的ORR （cORR）为60.8%（59/97），疾病控制率为87.6%，合并基线脑转移的患者cORR为48.5%（15/31）。在3种主要的exon20ins亚型C-helical（n=2）、Near loop（n=71）和Far loop（n=24）中，舒沃替尼ORR分别为100%、62.0%和54.2%。在所有患者亚组中，均观察到了一致的获益趋势。最长缓解持续时间（DoR）达到了19.2个月，中位DoR尚未达到。安全性分析集纳入所有104例患者，最常见的治疗伴发不良反应（TEAEs）与舒沃替尼此前报道的数据相似，也与其他EGFR抑制剂相似。大多数TEAEs为1级或2级且可控。
结论：对于经治EGFR exon20ins NSCLC患者，舒沃替尼300mg qd治疗ORR为60.8%，抗肿瘤疗效优于现有治疗手段，安全性可控。此外，无论患者exon20ins为何种亚型，是否合并脑转移，舒沃替尼都有不错的效果。舒沃替尼用于EGFR exon20ins NSCLC患者的III期研究正在进行中。
目前获批上市针对EGFR 20号外显子插入突变的药物仅有两种，即TAK-788和Amivantamab，携带该靶点的患者亟需更好、更安全的药物。在本次研究中，EGFR 20号外显子插入突变患者使用舒沃替尼取得了非常不错的疗效结局，且对于不同突变亚型，均有不错的疗效。本研究是首个报道舒沃替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC结局的关键研究，对比同类药物，舒沃替尼有更好的抗肿瘤活性，期待舒沃替尼在未来更大规模研究中保持此优势，并将该药物逐步应用到临床实践中。
EGFR 20号外显子插入突变靶向困难，在过去十多年的时间里，一直没有找到更好的治疗手段。在近两年的时间里，随着TAK-788和Amivantamab的问世，才终于补齐这一靶点的治疗。现如今，上述两款药物已经有了不错的可及性，甚至我们中心可以开具TAK-788药物处方，但患者仍需要更好的药物。在本研究中，舒沃替尼作为晚期EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者ORR可以达到60%以上实属难能可贵，期待舒沃替尼在III期研究中也能取得良好的数据，为患者带来更好的靶向药物。
六、SCARLET研究的主要终点分析：索托拉西布联合卡铂+培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者的单臂、II期研究
主要研究者：日本熊本大学病院 Shinya Sakata
背景：在过去很长的一段时间里，KRAS都被认为是一种不可成药的靶点。NSCLC KRAS G12C突变在东亚人种中发生率约为5%，而在白种人中发生率可达15%。在既往的研究中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者使用化疗联合或不联合免疫治疗，以及索托拉西布单药治疗的客观缓解率（ORR）约为10-50%，但索托拉西布联合含铂双药化疗治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效和安全性尚未被报道。
研究设计：本研究纳入既往未接受过化疗或KRAS抑制剂，且KRAS G12C突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者。受试者接受每天一次索托拉西布960mg，联合每三周一次卡铂（AUC 5）+培美曲塞500mg/m2治疗4个周期，此后接受索托拉西布联合培美曲塞维持治疗直至疾病进展。主要研究终点为经独立评审确认的ORR，次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。利用血浆样本，在基线、治疗后3周和疾病进展时进行二代测序分析。
结果：2021年10月至2022年7月，共纳入30例患者。分别有29例和27例患者可进行安全性和有效性分析。中位年龄70岁，PD-L1表达水平≥50%/1-49%/<1%的患者分别有15/10/5例。全队列ORR为88.9%，BIRC确认和研究者评估的中位PFS分别为5.7和7.6个月，6个月时PFS率分别为49.6%和56.7%，6个月时OS率为87.0%。亚组分析显示，不同PD-L1表达水平患者的ORR差异无统计学意义。常见不良反应为贫血、中性粒细胞减少、恶心、血小板减少。3级以上不良反应多为血液学毒性，1例患者因肺炎导致治疗相关死亡。基线时，70%的患者血浆KRAS G12C阳性，最常见的共突变是TP53（44.4%），TP53突变状态与ORR无显著相关性。3周时，50%的患者血浆KRAS G12C持续阳性，持续阳性的患者ORR更低。
结论：索托拉西布联合卡铂+培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC患者具有良好的ORR和耐受性。
针对KRAS G12C，已有两种靶向药物崭露头角，分别为索托拉西布和阿达格拉西布。在此前的临床研究中，披露了上述两种靶向药物单药治疗KRAS G12C突变患者的疗效，但此类患者的治疗需求仍未被满足。虽然亚裔人群KRAS G12C突变发生率远低于白人种群，但考虑到我国庞大的患者基数，我们更加渴望更新的药物、更好的联合方案。
正如本次研究报道的那样，索托拉西布联合化疗可以取得不错的疗效，仍亟待解决的是如何克服KRAS G12C耐药问题，以及如何进行更好的联合治疗。我们还需要考虑如何进行精准治疗，即哪些患者更适合KRAS G12C靶向药物单药治疗，哪些患者又需要进行联合治疗，共突变的存在对于联合治疗方案是否有指导价值。在本研究中，PD-L1表达水平与索托拉西布疗效没有显著的相关性，但还需要探索其他标志物，指导最佳的药物治疗顺序和组合。此外，我们也应该关注KRAS G12C突变患者的全程管理，此类患者一线治疗究竟优选化疗联合免疫治疗还是KRAS G12C靶向治疗仍未可知。期待未来的临床研究能回答上述问题。
既往研究证实，索托拉西布单药作为KRAS G12C突变NSCLC后线治疗可取得不错的ORR并延长患者PFS，但这些数据仍无法比肩一线化疗联合免疫治疗。因此，为了挑战前线治疗，索托拉西布及阿达格拉西布都倾向于联合标准化疗，以期为患者前线治疗带来新的选择。在Codebreak 100研究中，索托拉西布联合免疫治疗ORR约为50-60%，但患者反应持续时间更长。与之相对，在本次研究中，索托拉西布联合化疗ORR接近90%，快速起效，但反应持续时间短。基于这些研究结果，我们应该考虑的是，如何优化患者的药物治疗顺序，一线治疗又该如何抉择，这些问题值得未来进一步探索。
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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