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【杨谨教授专家访谈】初心“谨”记五载行：CDK4/6抑制剂追求治愈与提升患者生活质量并行

2023年07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤，是全球女性共同面对的健康杀手。创新药物的研发成为对抗晚期乳腺癌的最有力武器。自全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利上市以来，这类创新的靶向药物迅速成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中的重要角色，以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的模式改写了整个治疗格局，为患者带来显著的生存改善。而如今，在追求疗效的同时，越来越多患者也同样关心长期治疗中的生活质量问题，【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授与读者分享乳腺癌的个体化治疗，如何在兼顾疗效的同时选择更能保障患者生活质量的治疗方案。

杨谨

医学博士主任医师/教授博士生导师

西安交通大学第一医院癌症中心主任，精准研究中心主任

医学博士主任医师/教授博士生导师肿瘤学系副主任

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵
发表论文50余篇，SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目4项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

CDK4/6抑制剂改写HR+乳腺癌治疗格局，哌柏西利安全性良好，保障患者生活质量

杨谨教授：“粉红杀手”乳腺癌是一类主要由女性承担的疾病负担，它是全球157个国家癌症发病率和119个国家癌症死亡率之首。数据显示，2020年，乳腺癌首度超越肺癌，成为全球最常见的一类癌症。

作为一种异质性极强的恶性实体瘤，乳腺癌的预后一直不佳。其中，对于研究较为深入的激素受体阳性（HR+）HER2阴性的晚期乳腺癌亚型而言，内分泌治疗是一线治疗的首选。而内分泌治疗的耐药问题一直是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的瓶颈，如何延缓内分泌治疗的耐药，延长一线治疗获益，是此前亟待解决的重要问题。

CDK4/6抑制剂的问世，极大改善了这一问题，也改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后不佳的状况，在一定程度上重塑了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，开启了新的靶向治疗时代。在不同的临床研究中，CDK4/6抑制剂的使用一致地为患者带来了无进展生存（PFS）的改善，不过，CDK4/6抑制剂的使用同时也带来了额外的不良反应。在临床实践中，我们需要兼顾疗效与安全性作出权衡，为每位患者制定个体化的治疗方案。

哌柏西利作为全球首款上市的CDK4/6抑制剂，具有独特的优势。整体安全性非常可控。除了我们比较关注的血液学毒性外，腹泻、肝毒性、间质性肺炎、疲乏、血栓事件等不良反应的发生率非常低。目前，国内大量乳腺癌患者为50岁左右的中年女性，在家中、职场中都是中流砥柱，这些患者非常关心CDK4/6抑制剂对于日常生活质量的影响。考虑到CDK4/6抑制剂通常需要联合内分泌治疗长期使用，只有选择安全性和耐受性更好的药物才能最大限度帮助患者从药物治疗中获益。对于这些患者来说，哌柏西利就是更加适用的选择。

临床用药需兼顾疗效与安全性，CDK4/6用药中应考虑患者个体状态

杨谨教授：目前，国内已经有了多种CDK4/6抑制剂可供临床选择。临床实践中，我们除了需要考虑药物的可及性外，也需要根据不同患者的特性进行个体化精准用药。对于患者来说，选择获益更大、毒性更小、耐受性更好的CDK4/6抑制剂非常重要。

国内市场中存在的多种CDK4/6抑制剂在疗效和安全性方面也存在一定程度的差异，临床实践中，我们需要综合考虑多种因素来进行选择，包括患者的疾病类型、对内分泌治疗的敏感性、耐药类型（原发性耐药或继发性耐药）、是否有合并基础疾病或老年人群、是否有在使用药物，我们应充分考虑患者的健康状态做好安全管理工作，避免药物对患者的基础疾病产生影响，或与患者正在使用的慢性病药物产生相互作用。

例如一些老年患者既往存在心血管疾病，原本与CDK4/6抑制剂联合使用的芳香化酶抑制剂（AI）就会引起血脂升高，联合CDK4/6抑制剂后更需特别注意。如果患者是绝经后女性，还容易产生骨质丢失。因此对于这类患者，在用药时便应该选择对血脂和骨质影响较小的AI，或者雌激素受体下调剂氟维司群。

而对于存在基础疾病，需合并用药的患者，则要避免药物之间的相互作用。例如对于合并胃肠道疾病的患者，例如溃疡性结肠炎、慢性结肠炎，或存在肝部疾病，伴有转氨酶升高，或有高凝风险疾病的患者，需要谨慎使用导致腹泻风险较高的阿贝西利；瑞波西利可能导致Q-T间期的延长，虽然发生率较低，但是对于合并心血管疾病的患者，应给予高度重视；国产的达尔西利对CDK6抑制活性较强，需要关注使用中的血液学毒性。包括哌柏西利，在使用中也需要密切监测血常规。

总体来说，哌柏西利和达尔西利由于在临床中主要的不良反应为血液学毒性，因此较容易进行管理，但需要注意做好血常规的监测。而对于合并胃肠道疾病、心血管疾病、肝脏基础疾病、间质性肺炎的患者，则需要注意个体化的选择用药。

真实世界研究同样具有高循证等级，哌柏西利临床实践疗效优异应尽早使用

杨谨教授：目前，几乎所有的CDK4/6抑制剂在一线或二线的临床研究中都取得了很好的成绩，使得CDK4/6抑制剂成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗选择。但是随机对照研究毕竟不是真实世界，研究中纳入的患者经过入组标准严格筛选。如今，随着越来越多患者在真实世界中使用CDK4/6抑制剂，我们得以在真实世界中观察CDK4/6抑制剂的疗效和安全性。特别是安全性数据，由于不同的CDK4/6抑制剂具有不同的不良反应谱，我们更加需要真实世界的数据来进行补充。只有这样才能获得更加贴合临床实践的数据，进一步缩小临床试验和临床决策依据间的差异。

哌柏西利作为全球首款上市的CDK4/6抑制剂，在国内的临床研究及真实世界应用中都积累了丰富的经验。国内外很多中心都开展了使用哌柏西利的真实世界研究，为临床实践提供了确实可靠的一类循证医学依据。除了验证临床研究的数据外，真实世界研究也更能体现哌柏西利在长期使用中对患者生存期、生活质量的双重获益。我们中心也发起了西北地区13家医院总计200余例患者的CDK4/6抑制剂真实世界研究，观察到了哌柏西利在临床实践中的疗效和安全性，而研究结果也显示，对于CDK4/6抑制剂敏感的患者，应当尽早使用CDK4/6抑制剂以获得更好的疗效。

哌柏西利纳入医保可及性大大提高，后CDK4/6抑制剂时代更多问题值得思索

杨谨教授：2023年1月，哌柏西利正式纳入国家基本医保目录，极大提高了患者的可及性。可以预见未来将有更多国内患者接受到CDK4/6抑制剂的治疗。目前研究显示，国内的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，一线接受CDK4/6抑制剂治疗的人群大概仅有10~15%，而国外同样的人群比例可以超过50%。希望随着哌柏西利进入医保目录，可以有更多患者更早地接受治疗。本次哌柏西利纳入医保，意味着国内HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗全面进入了CDK4/6抑制剂的新时代。

未来，我们可能需要面对的是更多一线接受CDK4/6抑制剂后疾病进展的人群，对于这些患者应该如何决策下一步治疗策略，这将是很多临床医生需要面对的问题。在后CDK4/6抑制剂时代，我们更需要精准化治疗决策，例如针对PAM通路选择PI3K抑制剂、AKT抑制剂，针对BRCA1/2胚系突变选择PARP抑制剂，针对HER2低表达患者选择抗体偶联药物（ADC）等，这些都是后CDK4/6抑制剂时代的靶向治疗选择。随着内分泌治疗药物的更新换代，我们将获得更多的用药选择。

今年ASCO大会中报告的一项研究给予了我们另一些启示，即对于内分泌治疗敏感的人群，是否需要将CDK4/6抑制剂的使用后置？对于从历史数据中总结出可以从AI或氟维司群单药治疗中达到长期获益的患者，是否可以考虑延迟使用CDK4/6抑制剂？另外，对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，是否可以通过不同CDK4/6抑制剂的跨线使用达到患者获益的最大化？这些都是未来在研究中我们需要面临的问题。我期待在未来更多的CDK4/6临床研究与真实世界研究给予我们答案。

专家5周年寄语

杨谨教授：哌柏西利是全球范围内首个获批适用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。哌柏西利联合内分泌治疗不仅安全性可控，还可协同增效，极大地提高了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存获益。如今，哌柏西利在2023年1月被纳入国家医保目录，更是极大地提升了患者的可及性。期待哌柏西利为乳腺癌患者描绘更加美好的明天！

材料审批编号：PP-IBR-CHN-1372

到期日：2025-7-6

仅供医疗卫生专业人士参考

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责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-LHR