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早期乳腺癌辅助化疗：基因检测能指导决策吗？

2016年07月03日

作者：杜炜刘淼王殊

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

近年来，随着人类基因组测序技术的快速进步、生物医学分析技术的不断革新以及大数据分析工具的出现，人们对肿瘤异质性的认识不断加深，以个体化医疗为基础的“精准医疗”时代正一步步向我们走近。目前，我们对于乳腺癌的治疗决策和预后判断是基于TNM分期和分子分型，但是在日常的临床工作当中，我们经常会遇到与之相悖的情况。这提示我们现在的判断指标可能还不充分。近几年来，快速发展的基因检测技术，如OncotypeDx（亦称之为21基因检测）、MammaPrint、PAM50、IHC4等，为制定乳腺癌治疗决策提供了帮助。其中，OncotypeDx和MammaPrint是应用最为广泛的两项基因检测手段。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中明确指出，对于肿瘤直径＞0.5 cm的受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、腋窝淋巴结N0或N1mi的乳腺癌患者，应考虑行OncotypeDx检测，帮助辅助治疗决策的制定。MammaPrint也已被FDA批准用于临床以预测患者的复发风险，但尚不能用于辅助治疗决策的制定。关于这两项基因检测的认识主要来源于下述循证医学证据。

OncotypeDx

•回顾性研究

OncotypeDx的建立主要基于两项研究，即美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）B-14 和NSABP B-20研究。

前者旨在验证他莫昔芬对雌激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的疗效。派克（Paik）等通过对NSABP B-14试验中668例患者的组织蜡块行回顾性分析，发现患者10年无远处复发率为85%。根据OncotypeDx检测的复发风险评分（RS）所区分出的低度、中度及高度复发风险组的10年无远处复发率分别为93.2%、85.7%及69.5%。低度复发风险组的无远处复发率显著高于高度复发风险组（P＜0.001）。在无复发生存率及总生存率方面，研究者也观察到了同样的结果。

为进一步验证OncotypeDx可否预测乳腺癌患者从辅助化疗中获益，Paik等人进一步选取NSABPB-20 中的651例患者（他莫昔芬单药组227例，他莫昔芬联合化疗组424例）的组织蜡块进行回顾性分析。该研究入组患者全部为雌激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性，随机分为他莫昔芬单药组与他莫昔芬联合化疗组，比较这两组患者的疗效。回顾性结果发现，在高度复发风险组中，他莫昔芬联合化疗组与他莫昔芬单药组患者10年无远处复发率为88.1%对60.5%（P＜0.001）；而在低度及中度复发风险组患者中，是否接受化疗与其10年无远处转移率没有明显相关性（P值分别为0.61及0.39）。

•前瞻性研究

TAILORx是一项前瞻性临床研究，旨在评估与早期乳腺癌复发风险相关的基因是否可用于指导选择最合适治疗，共纳入10253 例激素受体阳性、HER2 阴性、腋窝淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者，原发肿瘤大小1.1～5.0 cm、或0.6～1.0 cm 但组织学分级为中～高。所有患者均行OncotypeDx 检测。RS≤10分者仅接受辅助内分泌治疗，RS≥26分者接受辅助化疗加内分泌治疗，RS在11～25 分之间的患者随机分组进行辅助化疗联合内分泌治疗或仅接受内分泌治疗。经69个月随访，结果显示，RS≤10分的1626例（15.9%）患者仅行内分泌治疗，5年无浸润性肿瘤生存率可达93.8%，无远处复发率及总生存率分别为99.3%和98.0%。PlanB 研究共纳入3198例雌激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，并对其进行OncotypeDx检测，以计算RS。无论患者的临床病理指标（如腋窝淋巴结状态、组织学分级、肿瘤大小、年龄等）情况如何，RS≤11分为低复发风险。RS≤11 分且pN0～1的患者不接受化疗而只接受内分泌治疗。RS 为12～25分和＞25分的患者为中度复发风险和高度复发风险，随机接受6周期紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗或8 周期多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）方案化疗。结果显示，低复发风险的348例患者（15.3%）只接受内分泌治疗，经过55个月随访，5年无疾病生存率为94%；接受内分泌治疗联合化疗的中度、高度复发风险人群，其5年无疾病生存率分别为94%和84%。

MammaPrint

•回顾性研究

MammaPrint 是另一项用于判断患者预后的基因检测技术，是费韦（vande Vijver）等人利用cDNA基因芯片技术，从78例乳腺癌患者（腋窝淋巴结阴性，年龄＜55岁且肿瘤直径＜5 cm）的新鲜冰冻标本中提取RNA进行检测，进而从25000个候选基因中筛选出与患者预后最为相关的70个基因所建立的基因检测模型。经过大量回顾性研究的验证，结果显示，MammaPrint亦可较为准确地预测患者预后。

•前瞻性研究

RASTER研究是梅斯基塔（Bueno de Mesquita）等人进行的一项前瞻性研究，以评价MammaPrint的可行性及其对辅助治疗决策的影响。研究共纳入荷兰16家医院的427例患者（cT1-4N0M0，年龄＜61岁），均接受MammaPrint检测，分为预后良好组219例（51%）及预后不良组208例（49%）。同时，研究人员还根据Adjuvant!Online（AOL）系统将患者分为高危组和低危组。通过61.6 个月的随访，预后良好组和预后不良组的5年无远处复发率分别为97% 和91.7%（P=0.03）。AOL低危组和高危组的5年无远处复发率分别为96.7%和93.4%（P=0.24）。此外，MammaPrint分组与AOL分组不一致的患者共161例。其中，预后不良组中有AOL低危组患者37例（9%），接受系统治疗者32例（86%），5年无远处复发率为100%。而预后良好组中有AOL高危组患者124例（29%），接受系统治疗者54例（44%），5年无远处复发率为98.4%。而且，在这组患者中有94例（76%）患者未接受化疗，她们的5年无远处复发率为98.9%，与预后良好且AOL低危患者的5年无远处复发率无明显差异（P=0.39）。在所有预后良好组患者中，AOL高危组中未接受任何系统治疗患者的5年无远处复发率与低危组无明显差异，分别为100%和95%（P=0.29）。这提示，MammaPrint较传统的AOL评价系统对患者的预后判断更为准确。

讨论

通过对NSABP B-14和B-20 的回顾性研究，我们不难看出，OncotypeDx 可用于雌激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者的复发风险预测，并可用于判断该类患者是否可以从辅助化疗中获益。

TAILORx 的研究结果首次前瞻性地证实，对于激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性、RS≤10分的乳腺癌患者，仅行术后辅助内分泌治疗就可以获得非常好的预后结果，使患者免于不必要的辅助化疗。

PlanB的研究结果将OncotypeDx 的应用范围扩大到腋窝淋巴结为pN1的乳腺癌患者中，也得到了阳性的结果，证实腋窝淋巴结转移≤3 个且RS≤11分的乳腺癌患者也可免于接受辅助化疗。

RASTER是评价基因检测是否可以应用于制定辅助治疗决策的首项前瞻性研究，虽然研究结果显示，MammaPrint较常用的临床病理指标能更准确地预测患者的预后，但是该研究的随访时间偏短，只有5年。因而，能否将MammaPrint用于辅助治疗的决策，还需要更长时间的随访结果作为证据。

此外，虽然MammaPrint所包含的基因数量大于OncotypeDx，但是目前并没有证据显示MammaPrint 在预测患者的预后方面优于OncotypeDx。因而，NCCN指南将OncotypeDx 作为推荐的基因检测技术。

小结

基因检测给我们提供了除常规的临床病理学指标之外更为精确和个体化的检测手段。但是，目前我国没有权威机构可以进行这些检测，且基因检测费用昂贵，因此限制了其在我国的应用和发展。

目前，国际上还在进行关于OncotypeDx和MammaPrint的前瞻性临床研究，如RxPONDER和MINDACT，目的在于更进一步地研究基因检测技术在乳腺癌预后判断和治疗决策中的作用。我们也期待着这两项临床研究结果的早期公布。

责任编辑：Dr.q

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