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综述 | EGFR突变可手术NSCLC的辅助治疗——共突变、MRD与辅助治疗时长

2023年06月14日

来源：CCTMV

摘要

近日，JAMA Oncology上发表了一篇由中国香港中文大学Tony Mok教授和广东省人民医院吴一龙教授等多位大咖共同参与的综述。综述回顾了ⅠB~ⅢA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗研究，探讨了辅助化疗的价值、合适的治疗时长、疾病复发后的管理以及有效治愈率等临床热点问题。文章指出，深入研究分子生物标志物、共突变模式和术后循环DNA的动态监测将有助于未来策略的实施，进一步提高EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的生存率。

本篇为您带来：

1、共突变的作用与微环境；

2、微小残留病灶与循环肿瘤DNA的地位；

3、辅助治疗时长。

表. 主要临床研究结果汇总

共突变的作用与微环境

致癌基因的共突变是EGFR突变患者的重要预后因素。在晚期NSCLC中，TP53共突变的发生与EGFR-TKI治疗后更短的PFS和OS相关。TP53和RB1突变的存在与与较高的基因组不稳定性相关，并可能增加小细胞肺癌转化的风险。

早期NSCLC具有高度肿瘤异质性。尽管体细胞突变负荷较低，但EGFR突变早期肺腺癌的多区域基因组测序显示出高度的基因组不稳定性、早期克隆选择和高比例的晚期分支和独家突变（private mutations），共同导致肿瘤内的高度异质性。

这种异质性反映在EGFR突变可手术NSCLC患者中观察到的不同临床轨迹，这些轨迹最终可能与辅助治疗期间或之后的治疗失败相关。对参与CTONG1104研究的171例患者的全基因组分析（MINERVA研究）表明，DFS有5种潜在的预测生物标志物：RB1功能缺失可以预测辅助化疗疗效较好，NKX2、MYC和CDK4扩增，以及TP53中第4号和第5号这两个基因突变可以预测辅助吉非替尼疗效更佳。

表. MINERVA研究根据DFS得出的不同基因异常的预测值

该研究还把5个基因综合在一起，形成了MINERVA评分模型，确定了3个具有不同治疗反应的基因组特征——辅助靶向治疗高度获益组、靶向获益组和化疗获益组。

图. 辅助靶向治疗高度获益组、靶向获益组和化疗获益组患者的OS

图. 辅助靶向治疗高度获益组、靶向获益组和化疗获益组患者的DFS

这样的回顾性数据受到小样本量的限制，并且没有排除混杂因素的影响。ADAURA试验的共突变情况尚不清楚。

对肿瘤微环境加以了解可以为辅助治疗的选择提供进一步的参考和见解。细胞因子、生长因子（如血管内皮生长因子）、免疫细胞浸润、T细胞受体和代谢表型可能是克隆进化的潜在决定因素，并影响辅助治疗的结果。

微小残留病灶与循环肿瘤DNA的地位

ctDNA作为动态监测疾病反应的工具，在晚期NSCLC领域引起了人们的极大兴趣。在脱落肿瘤中，ctDNA评估比组织活检更有可能检测到肿瘤异质性，并可能代表肿瘤进展的早期预测因素。人们对使用ctDNA检测微小残留病灶（MRD）来预测可切除NSCLC患者复发的可能性越来越感兴趣。

在TRACERx研究中，96例可切除的早期NSCLC患者中，48%的患者术前ctDNA呈阳性（仅19%的患者有腺癌组织学表现）。致癌分子事件（包括EGFR突变）对MRD检测没有贡献。在术后进行ctDNA监测的患者中，90%未检测到ctDNA的患者没有复发。相反的，93%的MRD阳性患者在常规影像学检查中复发，中位复发时间为ctDNA检测后的70天。小型回顾性和前瞻性研究同样发现，肺癌根治术后MRD的持续存在或纵向检出与高疾病复发率相关。在一项纳入261例可切除NSCLC患者（50%具有EGFR突变）的前瞻性纵向研究中，仅6例（3.2%）纵向MRD未检出的患者疾病复发；在纵向MRD检出的人群中，89.1%的患者经历了疾病复发。

然而，尽管在1项研究中临床特异性超过90%，但是ctDNA仅在约一半最终复发的患者中检出（中位56%；范围21%-100%），这表明当前检测方法的临床敏感性较低。基于突变的NGS ctDNA MRD的检测限度取决于生物学和技术因素。因此，需要一种具有足够灵敏度的标准化、实用的检测方法。近期一篇针对这一目标的文章发现，大多数复发患者的ctDNA等位基因在MRD标志处的比例低于0.01%，这说明需要将低于0.01%的检测限度降至最低，才能最大程度上减少ctDNA MRD检测中的假阴性率。

EGFR突变NSCLC方面，监测ctDNA最近还被用于预测肿瘤耐药和复发，并指导早期治疗转换。

MRD检测可能起到诊断作用，血浆ctDNA分析可以有效检测NSCLC的术后MRD，或可有助于个性化辅助治疗策略。然而，MRD并没有被证明具有任何预测价值，因此还不能很好的用于治疗决策。术后，针对MRD阳性疾病的强化治疗尚未得到验证。此外，目前检测的假阴性率意味着对MRD阳性疾病的降阶治疗是不合适的。在临床进展之前开始治疗的获益仍有待确定。在临床实践应用之前，还需要在大型随机临床试验中评估MRD对EGFR突变可切除NSCLC的临床疗效和预后影响。

辅助治疗时长

CTONG1104研究中，TKI辅助治疗2年是根据既往EGFR-TKI辅助治疗试验中的中位DFS确定的。但在都使用厄洛替尼辅助治疗2年的SELECT和RADIANT研究中，EGFR-TKI停药后，DFS的Kaplan-Meier曲线开始收敛，两治疗组均出现疾病复发的患者，且48个月时中枢神经系统转移的复发率没有差异。

延长辅助治疗时间可能是提高生存率的关键。比如，延长伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤，以及内分泌治疗激素受体阳性乳腺癌，可改善生存获益。在此观点下，奥替尼辅助治疗选择3年的治疗方案，旨在优化潜在的长期获益并减少毒性。

2023年ASCO年会上，ADAURA研究更新结果显示，针对全体人群（ⅠB~ⅢA 期），奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS为65.8个月 vs 28.1个月（HR=0.27），5年OS率为88% vs 78%（HR=0.49，P＜0.0001）。对于Ⅱ~ⅢA期患者，奥希替尼可显著降低76%的CNS复发风险（HR=0.24）。延长随访未发现额外的安全性问题。ADAURA研究是目前第一项EGFR-TKI辅助治疗将DFS获益成功转化为显著OS获益的Ⅲ期研究。

此外，考虑到治疗3年后疾病复发率可能增加，拟进行一项2期研究，以评估奥希替尼辅助治疗延长至5年的疗效和安全性。

图. ADAURA研究的更新DFS、CNS DFS和OS

结论

奥希替尼辅助治疗3年现在已是EGFR突变可手术ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的标准治疗。显著延长患者DFS，特别是CNS DFS，以及高达88%的5年OS率，都给临床带来了充分证据来选择该治疗策略。

迄今为止，主要的辅助治疗临床研究均使用DFS作为OS的替代主要终点。此外，考虑到进展后应用EGFR-TKI的自然交叉影响，OS应为次要终点。由于DFS的偏倚风险低于OS，因此DFS似乎仍然是最合适的主要终点。

图. 可手术NSCLC辅助EGFR-TKI针对治疗目标的概述

参考文献

1. Passaro A, Mok TSK, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review. JAMA Oncol. 2023 May 11.
2. Liu SY, Bao H, Wang Q, et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II-III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes. Nat Commun. 2021 Nov 8;12(1):6450.
3. Roy S. Herbst, Masahiro Tsuboi, Tom John, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO LBA3.

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
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