分子诊断篇
推荐意见：虽然目前通过目标基因序列捕获技术的高通量测序结果已能够为病人系统治疗提供更多的个体化分子信息和依据，但胆道恶性肿瘤分子特征尚未明确、得到广泛认可的分子分型尚未建立，因此未来还需借助单细胞测序、转录组学、蛋白组学、代谢组学等技术的深入研究，推动胆道恶性肿瘤从组织形态学分型转向能够真实反 映肿瘤生物学特征本质的分子分型，实现胆道恶性肿瘤的精准诊疗
总体而言，包括PD-L1表达、TMB、dMMR和MSI-H等 多种生物标记物，已在预测胆道恶性肿瘤免疫治疗响应的 临床应用价值得到初步证实。虽然dMMR/MSI-H在胆道 恶性肿瘤在中国等东亚国家以及欧美等西方国家人群中 发生率均极低，但鉴于dMMR/MSI-H胆道恶性肿瘤免疫检 查点抑制剂治疗的高响应率，依据dMMR/MSI-H指导进展期或复发性胆道恶性肿瘤后线治疗具有可推荐性。需要 注意的是，MSI的发生可能存在种族间差异，因此，中国胆 道恶性肿瘤人群MSI检测位点选择还需进一步获得相关大样本临床数据结论的支持。PD-L1表达对胆道恶性肿瘤治疗响应的预测价值，仍有待更多数据来证实，检测和评分 系统也需进一步统一标准。
中国胆道恶性肿瘤人群TMB-H的具体阈值和统一标准的制定是限制目前 TMB 诊断成 为中国胆道恶性肿瘤人群临床应用依据的瓶颈，也有待于基于大样本研究结果进一步明确。标准化的样本收集和制备、检测资质合格的机构、标 准操作规程完善的实验室、规范化的检测流程、完备的数 据质量控制及审核机制是确保肿瘤高通量分子检测结果 客观、真实的重要前提。需要强调，不应将肿瘤高通量基 因或蛋白等分子检测结果作为病人诊疗方案的唯一决策 依据，肿瘤分子检测报告只应对检测结果作出详尽、客观、 平实的描述，主治医师需要综合病人临床症状、病程发展 特点、影像学、实验室检查以及分子检测结果等临床信息， 综合考量并个体化制订治疗方案。
靶向治疗篇
推荐意见：基于FGFR抑制剂在肝内胆管癌二线治疗 中显示出较高的响应率和生存获益前景，本指南推荐佩米 替尼可作为局部晚期或转移性或不可切除的FGFR2融合 阳性肝内胆管癌二线系统治疗方案。FGFR2 融合阳性的 肝内胆管癌具有肿瘤恶性程度相对较低、病人总体预后较好的生物学背景，因此在目前评估FGFR2融合或重排病人 接受 FGFR 抑制剂对比吉西他滨联合顺铂（GC 方案）化疗整体效果的Ⅲ期临床试验尚未完成时，不应否定吉西他滨 联合顺铂（GC方案）治疗肝内胆管癌病人一线化疗方案的 临床价值。现阶段上述FGFR抑制剂应用于肝内胆管癌临 床治疗中，需要密切注意FGFR抑制剂带来的不良事件，其 中高磷血症、疲劳和口腔炎最为多见，也可出现眼干燥症、 结膜炎和罕见的浆液性视网膜脱离等眼部毒性表现不良事件，临床医师应对病人用药作出详细指导，并密切观 察用药相关毒性和不良反应
目前IDH1抑制剂在携带IDH1基因突变的肝内胆管癌 中展现出良好的应用前景，本指南推荐艾伏尼布可作为IDH1突变型肝内胆管癌的二线治疗方案。临床研究观察 到IDH1抑制剂艾伏尼布可能存在耐药现象，其机制可能与IDH1或IDH2获得性耐药突变产生异构体阻断艾伏尼布与其结合位点的结合有关，但目前案例较少，还需要进一 步明确耐药发生频率并探明其相关机制。如上述机制在 其他肿瘤研究中得到证实，未来胆道恶性肿瘤相关临床试 验设计中，不应忽视在临床前研究中开展 IDH1、IDH2-异 构体特异性抑制剂和IDH1、IDH2双抑制剂活性评估工作。
对携带BRAF基因突变且一线化疗失败的胆道恶性肿 瘤病人，目前除达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案获得美 国食品药品监督管理局（FDA）批准及美国国家综合癌症网 络（NCCN）指南推荐外，其他BRAF基因突变抑制剂单药或 联合用药方案需要更多的研究证据支持。
目前，RET抑制剂在美国FDA和中国国家药品监督管 理局（NMPA）尚未取得胆道恶性肿瘤或含胆管癌的实体瘤 的适应证。根据2022年版NCCN指南推荐意见，对初始治 疗或一线治疗失败且 RET 基因融合阳性的晚期胆道恶性 肿瘤成年病人，可以开展探索性普拉替尼、塞普替尼临床治疗。本指南亦认为上述治疗方案具有临床意义
胆道恶性肿瘤中发生NTRK基因融合的病例总体比例
较低。采用DNA联合RNA的高通量测序方案有助于提高NTRK融合基因的检出率。基于NTRK抑制剂在实体瘤中
显示出较高的响应率和生存获益，以及拉罗替尼和恩曲替尼在中国已获批临床应用于NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤病人，本指南推荐NTRK基因融合阳性的胆道
恶性肿瘤病人可采用NTRK抑制剂治疗方案
虽然曲妥珠单抗在HER2过表达进展期乳腺癌和胃癌 中均体现出良好的治疗价值，但检索ClinicalTrials.gov注册 项目，截至2022年12月共10项曲妥珠单抗治疗胆囊癌或 胆管癌的临床注册研究均未取得重大突破，表明不同肿瘤 组织学背景可能是影响曲妥珠单抗靶向治疗胆道恶性肿 瘤疗效的关键性因素。HERB试验的阶段性结果，初步展现出抗体偶联药物在治疗携带HER2基因扩增或过表达的 局部晚期或转移性或不可切除胆囊癌和肝外胆管癌方面 具有临床探索性治疗价值。基于相关研究进展，本指南建议，目前HER2抑制剂应限于胆道恶性肿瘤一线化疗失败后的后线探索性临床研究
免疫治疗篇
推荐意见：以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案极有希望成为未来不可切除、复发性胆道恶性肿瘤一线 治疗方案，不同作用机制双免疫检查点抑制剂联合方案也显示出较好的协同治疗效应，但目前在临床应用中仍需关注以下关键问题
基于相关临床研究进展，帕博利珠单抗单药治疗dMMR或MSI-H病人的方案，以及度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂化疗（GC方案）的治疗方案，已成为胆道恶性肿瘤一线免疫核心治疗方案。部分在研的免疫治疗方案的 阶段性数据报道虽体现出临床潜在应用价值，但多为单中心或小样本研究，需开展更多的大样本、高质量、前瞻性随 机对照试验以进一步明确其治疗效果和安全性
随着对胆道恶性肿瘤分子特征的深入了解，针对不同人群和亚型胆道恶性肿瘤病人制订更为明确的个体化治 疗方案，是未来免疫治疗的关键。与之对应，筛选精准、可 靠的免疫治疗效应生物标记物已是亟待解决的问题
虽然多项相关Ⅰ、Ⅱ期临床试验已证明免疫联合、双免疫检查点抑制剂治疗方案的安全性较高，但免疫检查点抑制剂相关不良事件可能涉及身体的任何器官或系统，其中胃肠道、皮肤、肝、内分泌和肺较为常见。胆道恶性肿瘤病人肝功能多处于不同程度的异常状态，因此更需密切关注免疫检查点抑制剂不良事件风险。在制订免疫检查点抑制剂治疗方案时，临床医师应首先对病人的心脏、肺脏、 甲状腺等功能及自身免疫状态作出评估。当排除免疫治疗潜在高风险后，应对病人和家属护理人员进行免疫治疗信息教育，包括有关免疫治疗、其作用机制和临床可能发生的不良事件等重要信息。在治疗过程中，临床医师需始 终高度警惕，病人发生的任何器官或系统变化均有可能与 免疫检查点抑制剂治疗有关，并及时采取有效的处理措 施。具体处理措施，建议参照美国临床肿瘤学会《免疫检 查点抑制剂相关的毒性管理指南》或中国临床肿瘤学会 《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021版）》执行
文献来源
李斌,纪元.中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）[J].中国实用外科杂志,2023,43(05):481-491.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2023.05.01.
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