全球学者争相探索EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前沿，不仅经典突变热度不减， exon20ins突变同样广受重视。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布多项相关研究结果，本次特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授为大家解读2023年ASCO报道之EGFR突变NSCLC研究进展。
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
EGFR经典突变NSCLC研究进展
一线治疗：
Amivantamab联合Lazertinib[1]（9134）
本次会议公布了“Amivantamab联合Lazertinib用于初治EGFR经典突变晚期NSCLC研究：CHRYSALIS cohort E长期随访和ctDNA结果”。截至2022年11月15日，中位随访长达33.6个月，20例患者接受Amivantamab+Lazertinib一线治疗时，50%（10/20）患者维持无进展生存并且仍持续接受治疗，中位缓解持续时间（mDoR）、无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）均未达到（NR），PFS和OS结果如图1所示，3年OS率达85%。18例基线提供ctDNA患者中15例EGFR突变在C3D1时全部转阴。治疗结束时，8例进展患者中4例可在治疗结束时提供ctDNA供的检测患者均在首次转阴后再次检测到EGFR突变，显示ctDNA水平与疾病进程之间具有高度相关性。
图1：Amivantamab + Lazertinib长期治疗获益
研究中不良反应多为1-2级，与之前报道基本一致，通常与EGFR或MET通路抑制相关。Amivantamab治疗相关剂量中断、减少和停用分别为7例（35%），8例（40%；5例因皮疹），1例（5%）。
二线及以上治疗：
Amivantamab+Lazertinib[2]（9013）
CHRYSALIS-2研究队列D入组108例奥希替尼经治、未经化疗的EGFR经典突变晚期NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib治疗并开展IHC和ctDNA分析，从而探索疗效相关生物学标志物。截至2022年11月15日，中位随访10.2个月，在101例可评估患者中，mDoR为10.8个月，mPFS为5.7个月（见图2）。
图2： Amivantamab+Lazertinib疗效数据
77例患者可提供组织样本进行MET免疫组化染色（IHC），28例（36%）患者MET阳性（≥25%肿瘤细胞MET染色3+）， MET+组与MET-组ORR分别为61%（n=28）和14%（n=49），mDoR分别为10.8个月和6.8个月；mPFS分别为12.2个月和4.2个月（见图3）。未发现基线ctDNA NGS结果对治疗方案具有疗效预测作用。
图3： Amivantamab+Lazertinib在MET+亚组中观察到持久获益
安全性与先前Amivantamab+Lazertinib的报道基本一致，不良反应多为1-2级。治疗相关的剂量中断、减少和停药分别为24例（22%）、6例（6%）和5例（5%）。
Lazertinib[3]（9054）
Min Hee Hong等报告一项Lazertinib的II期单臂研究，在接受1/2代EGFR TKI治疗后发生中枢神经系统（CNS）转移的EGFR突变NSCLC患者中评估其CNS活性。研究共纳入40例患者，其中38例可评价肿瘤缓解情况，19例为EGFR ex19del，21例为ex21 L858R，30%影像学确认脑膜转移癌（LM），其中2例经细胞学证实。所有40例患者基线血浆样本均进行NGS检测（Guardant360），其中5例患者在Lazertinib治疗前即为T790M。在T790M+患者中观察到较总体人群更高的疗效，颅内客观缓解率（iORR）为80%（4/5），DCR为100%。颅内缓解患者中位iPFS高达15.8个月，mDoR为15.2个月（见表1）。脑脊液和血浆样本中，Lazertinib及其代谢物（YH26334）的脑脊液穿透率分别为46.2%和33.1%，表明其具有较好CNS活性。对所有接受了至少一次给药的患者进行安全性分析。不良事件发生39例（97.5%），药物相关不良事件35例（87.5%）。3级及以上AE 15例（37.5%），药物相关3级及以上AE 4例（10.0%）。
表1： 评估颅内、颅外和总体缓解率
舒沃替尼[4]（9103）
舒沃替尼在TKI治疗失败EGFR经典突变NSCLC患者抗肿瘤活性汇总分析研究中，纳入WU-KONG1（全球I/II期）、WU-KONG2（中国I期）和WU-KONG15（中国II期）三项临床研究。截至2023年4月3日，37例患者纳入有效性分析，舒沃替尼剂量范围为50-400mg，其中40.5%（15/37）的患者伴脑转移，既往中位治疗线数为5（1-16），所有患者均接受过至少1种EGFR TKI治疗，其中70.3%（26/37）接受过第3代EGFR TKI治疗，91.9%（34/37）的患者同时接受过化疗。疗效方面，所有剂量水平总体ORR为27%（见表2）。mDoR和PFS分别为6.5个月和5.8个月，舒沃替尼各剂量组均耐受性良好，最长治疗持续时间超过40个月（仍在进行中）。
表2：EGFR TKI治疗失败后EGFRm NSCLC患者中舒沃替尼的抗肿瘤活性
帕博利珠单抗±化疗[5]（LBA9000）
KEYNOTE-789研究纳入EGFR-TKI耐药、EGFR突变的转移性非鳞状NSCLC。492例患者随机分为帕博利珠单抗+化疗组（n=245）或安慰剂+化疗组（n=247）。在第二次中期分析时（截至2021年12月3日），帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS为5.6（5.5-5.8）个月，而安慰剂+化疗组为5.5（5.4-5.6）个月，mPFS为5.6个月vs. 5.5个月（HR 0.80；P=0.0122），虽然P值小于0.05，但并未达到其预设的统计学假设。终期分析（截至2023年1月17日）时，中位OS为15.9个月vs. 14.7个月（HR 0.84；P=0.0362），同样未达到统计学预设终点（见图4）。总体上，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗虽延长了PFS和OS，但根据预设统计学分析，结果不具有统计学意义。
图4：第二次中期分析PFS结果和终期分析OS结果
PFS和OS依然是评估肿瘤患者获益的“硬指标”，在EGFR经典突变NSCLC患者研究中，一线治疗方面，在CHRYSALIS 研究（Amivantamab+Lazertinib）中，中位随访33.6个月时，接受Amivantamab+Lazertinib治疗3年PFS率高达51%，3年OS率高达85%，可见该方案mPFS或可达到36个月以上，且mOS也将再创新高。目前正在开展III期MARIPOSA研究，在未经治局部晚期或转移性EGFR经典突变患者中，对比Amivantamab联合Lazertinib vs. 奥希替尼 vs. Lazertinib一线治疗疗效和安全性，其结果值得临床期待。在疗效预测方面，2022年WCLC大会公布SAVANNAH全球II期研究中[6]，初步分析赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者，108例MET+患者中ORR为49%，mPFS为7.1个月。无独有偶，今年ASCO大会上，CHRYSALIS-2研究队列D中的108例奥希替尼经治、未经化疗的EGFR经典突变晚期NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib治疗同样开展了IHC和ctDNA分析，MET+患者的ORR为61%（n=28），mPFS为12.2个月。可见，MET IHC可能成为预测疗效的有效标志物，生物标志物的发现对临床上EGFR TKI耐药后免化疗人群的筛选具有重要意义。EGFR突变NSCLC患者常常经历多次后线治疗，在后线治疗方面， Amivantamab+Lazertinib的ORR和PFS获益更好，虽然尚无头对头比较结果，但从数值上看高于赛沃替尼联合奥希替尼（SAVANNAH结果）。本次会议中，我们也看到，Lazertinib脑脊液穿透率高达46.2%, 为后线脑转移控制提供治疗机会。IO+chemo的组合虽然是LBA报道，但最终KEYNOTE-789没有能够让我们获得IO+Chemo在EGFR TKI耐药后NSCLC人群的更多阳性数据支持。尚有多个新药如Dato-DXd+pembro、BL-B01D1、BLU-945等尚处于早期研究阶段，随着药物研发不断蓄力，EGFR经典突变治疗药物或可为患者带来长期生存希望，相信不久的将来，更多有价值的新药也将加速走入临床。
聚焦EGFR exon20ins靶向药物研究进展与药物剂型的突破
舒沃替尼[7] [8]（9073、9002）
YAN XU等[7]报告舒沃替尼用于EGFR exon20ins晚期NSCLC初治患者的疗效和安全性，数据来自WU-KONG1及WU-KONG15，共入组28例患者，32.1%患者（9/28）基线伴脑转移。口服舒沃替尼200mg或300mg，经IRC评估的ORR分别为68.4%和77.8%。最长治疗时间大于9.8个月， 80%以上患者仍持续缓解，mDoR尚未达到（见表3）。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括腹泻、CPK升高和皮疹。此外，比较舒沃替尼与化疗一线疗效和安全性的III期全球随机研究（WU-KONG28, NCT05668988）正在进行中。
表3：舒沃替尼用于EGFR exon20ins晚期NSCLC初治患者的抗肿瘤疗效
王孟昭等[8]报告了舒沃替尼用于经治EGFR exon20ins NSCLC患者的关键研究结果，试验数据来自WU-KONG6，共入组104例中国患者，疗效分析纳入97例患者，基线时95.9%（93/97）患者存在转移，32%（31/97）伴脑转移。患者既往治疗中位线数为2。截至2022年10月17日，中位随访5.6个月，BICR评估的患者ORR为60.8%（59/97），基线脑转移患者ORR为48.5%（15/31）。最长DoR>11.2个月，中位DoR未达到，64.4%（38/59）患者缓解仍在持续（见表4）。
表4：舒沃替尼的抗肿瘤疗效（IRC评估）
Amivantamab皮下新剂型探索[9]（9126）
EGFR exon20ins NSCLC治疗正在不断突破困境，多个药物蓄力待发，除外疗效的探索，给药方式的突破同样值得关注。Amivantamab皮下剂型能否达到和静脉给药相似的药代动力学（PK）水平？Anna Minchom教授等开展PALOMA研究对Amivantamab皮下新剂型给药剂量进行探索，基于队列3a（1600mg）和队列5a（2560mg）进行PK分析，确立Amivantamab SC（Subcutaneous injection, 皮下注射）剂型的RP2D为Q2W 1600mg和Q3W 2400mg。数据令人欣慰，Amivantamab SC组Q2W以及Q3W的谷浓度（Ctrough）、药时曲线下面积（AUC）均不劣于对照Amivantamab IV组（见图5）。同时，皮下剂型与静脉给药的药物几何平均比（GMRs）相似。
图5：Amivantamab SC剂型的浓度-时间分布
安全性和耐受性方面，Amivantamab SC的不良事件（AEs）与既往Amivantamab静脉给药的研究一致，输液反应（IRR）的发生率显著下降，所有IRR均发生于首次给药时，后续给药时均未发生，唯一观察到的皮肤不良事件是短暂的无硬结红斑（见表5）。SC剂型缩短了给药时间，使患者治疗更便利。Amivantamab此次在剂型优化上的重大突破，为Amivantamab在NSCLC患者的治疗提供了更优的选择。
表5：Amivantamab SC剂型与IV剂型安全性对比
BLU-451[10]（9064）
BLU-451治疗携带EGFR exon20ins晚期NSCLC患者安全性数据结果良好，截至2023年4月21日，59例患者在第一阶段（part 1A +part 2）接受BLU-451单药治疗。在EGFR exon20ins（n=48）患者中，75%的患者既往接受过抗EGFR exon20ins的药物治疗, 既往治疗中位线数为3（见表6）。
表6：人群统计和基线特征
BLU-451总体耐受良好，迄今为止在所有剂量下均未观察到剂量限值毒性（DLT）。41例（69.5%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），不良事件等级多为1级和2级，最常见不良反应是皮疹（22%）和痤疮样皮炎（15.3%）（见表7）。疗效上观察到部分缓解，包括CNS靶病灶消失及ctDNA（突变水平下降）的肿瘤活性降低早期证据。
表7：总体安全人群中≥10%的患者报告了TRAEs（N=59）
目前，EGFR exon20ins NSCLC患者的治疗选择仍然有限。获批适应症或正在全球开展III期临床研究的药物包括莫博赛替尼、Amivantamab及舒沃替尼等。莫博赛替尼已在国内上市，Amivantamab正在进行一线的PAPILLON III期临床，数据值得期待；国内进入III期临床研究的药物有舒沃替尼。在今年的ASCO会议上报道舒沃替尼在初治和复发患者中的ORR>60%。此外，BLU-451、YK-029A、CLN-081和伏美替尼等处在I/II期研究阶段。
本次ASCO大会公布EGFR exon20ins突变研究不仅聚焦在一线/后线治疗的药物疗效，同时关注到biomarker对药物疗效的预测作用；更让我们眼前一亮的是有关双抗类药物新型给药方式的探索。一项研究向我们展现了Amivantamab皮下注射剂型RP2D的探索过程。与Amivantamab静脉给药相比，皮下注射剂型可缩短给药时间，安全性和耐受性与静脉给药一致。在肿瘤治疗过程中，提高药物疗效的同时，用药便捷性也是重要一环，给药方式的变革必将大幅改善患者的生活质量，让患者更加舒适地接受治疗。未来，基于II期PALOMA-2研究和III期PALOMA-3研究在晚期或转移性实体瘤（包括EGFR突变NSCLC）患者中评估Amivantamab皮下剂型疗效和安全性结果值得我们持续关注。
[1]. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-naïve EGFR-mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): Long-term Follow-up and ctDNA Results From CHRYSALIS.ASCO 2023, Abs 9134.
[2]. Predictive biomarkers for treatment with amivantamab plus lazertinib among EGFR-mutated advanced NSCLC in the post-osimertinib setting: Analysis of tissue IHC and ctDNA NGS. ASCO 2023, Abs 9013.
[3]. Phase II trial of lazertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive (M+), metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with asymptomatic or mild symptomatic brain metastases after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) (KCSG LU20-15). ASCO 2023, Abs 9054.
[4]. Anti-tumor activity of sunvozertinib in NSCLC with EGFR sensitizing mutations after failure of EGFR TKI treatment. ASCO 2023, Abs 9103.
[5]. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study. ASCO 2023, Abs LBA9000.
[6]. HUTCHMED Highlights First Presentation of Results of the SAVANNAH Global Phase II Trial of S6avolitinib plus TAGRISSO at the 2022 WCLC Annual Meeting. Retrieved July 13, 2022 from https://www.hutch-med.com/sc/wclc2022-savannah/.
[7]. Efficacy and safety of sunvozertinib in treatment naïve NSCLC patients with EGFR exon20 insertion mutations. ASCO 2023, Abs 9073.
[8]. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. ASCO 2023, Abs 9002.
[9]. Subcutaneous Amivantamab in Patients With Advanced Solid Malignancies: The PALOMA Study—Updated Safety and Confirmation of the Recommended Phase 2 Dose. ASCO 2023, Abs 9126.
[10]. Emerging phase 1 data of BLU-451 in advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. ASCO 2023, Abs 9064.
Document Number: EM-133678 Approved Date: 2024-07-03
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