华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，特征为骨髓中恶性淋巴浆细胞克隆性增殖产生单克隆免疫球蛋白M（IgM）。在欧洲和美国，WM占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1~2%，患病率约为4/100万人次。大多数WM患者诊断时年龄≥65岁。目前尚无治愈方法。在过去二十年间，更有效治疗方法的出现使患者预后得到了改善。以利妥昔单抗为基础的免疫化疗是一线治疗和复发/难治（R/R）WM的主要治疗方法，但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为R/R疾病的标准治疗方案。一代BTKi有其局限性，包括潜在的严重副作用，而下一代BTKi旨在实现更高靶点占有率和选择性。一篇发表于Leukemia的综述对WM治疗中BTKi药物进行概述，并展望未来WM治疗发展[1]。肿瘤资讯对综述内容进行整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授进行点评，以供参考。
BTK和WM生物学
BTK属于非受体激酶家族TEC家族，在B细胞和其他造血细胞中表达，包括T细胞和肥大细胞。BTK在B细胞受体的下游及其他多个关键通路中发挥作用，这些通路对于细胞成熟、增殖和生存都至关重要（图1）。
图1. B细胞中BTK信号传导途径
与WM生物学相关的是，BTK参与Toll样受体信号传导，其中也涉及到适配蛋白MYD88。活化MYD88L265P突变在>90% WM患者中存在，导致MYD88自发组装蛋白复合物，触发多途径促生存信号传导。趋化因子受体基因CXCR4的激活突变在WM患者中也很常见（约40%），并且几乎与MYD88突变一同发生。WM患者的CXCR4基因突变损害CXCR 4脱敏和内化，导致CXCL12结合后信号传导延长。这会导致AKT和随后的MAPK1/2信号传导增强，从而产生持续的存活信号。
来自骨髓样本的MYD88突变分析是WM诊断标准。最初通常通过等位基因特异性或逆转录PCR针对标志L265P突变进行筛选，当L265P突变不存在时，则使用Sanger测序检查其他MYD88突变。由于CXCR4的诊断价值较弱以及复杂突变和亚克隆性相关的挑战，因此在临床实践中未对CXCR4进行常规分析。总的来说，MYD88和CXCR4状态与患者预后相关，并且可能与治疗选择相关。具有MYD88WT基因型的少数患者比MYD88突变患者疾病更具侵袭性，并且对一代BTKi单药治疗应答较差。
BTKi疗效
伊布替尼
第一代BTKi伊布替尼于2015年被批准用于WM治疗。一项关键性II期试验证实了伊布替尼单药在既往接受过治疗的WM患者中的疗效，中位随访59个月，总缓解率（ORR）和主要缓解率（MRR）分别为90.5%和79.4%。所有患者5年无进展生存（PFS）率为54%，5年总生存（OS）率为87%。但MYD88和CXCR4突变状态不同的患者之间缓解率存在差异。
III期iNNOVATE试验比较了伊布替尼加抗CD20单抗利妥昔单抗与利妥昔单抗单药治疗WM患者的疗效。与利妥昔单抗单药治疗相比，无论患者基因型如何，联合治疗均获得显著更高的应答率。结果表明，伊布替尼联合利妥昔单抗可使对伊布替尼单药治疗应答较差的MYD88WT患者受益。
泽布替尼
共价BTKi泽布替尼于2021年11月获批用于既往接受过至少一种治疗的成年WM患者，或用于不适合ICT治疗患者的一线治疗。在MYD88L265P患者中比较泽布替尼与伊布替尼的III期ASPEN试验中，两组患者的总体和深度反应率相差无几。有趣的是，泽布替尼治疗的初治（TN）患者相较伊布替尼治疗的患者能够更快达到至VGPR中位时间（5.6个月vs. 22.1个月）。这一数据表明，与伊布替尼相比，一线使用泽布替尼可能更具优势。
采用NGS对ASPEN研究中95%患者的骨髓样本进行的一项事后分析显示，28%患者中检测到CXCR4WHIM，泽布替尼治疗的CXCR4WHIM患者的VGPR率低于CXCR4WT患者（29% vs. 34%）。泽布替尼治疗的CXCR4WHIM患者的VGPR率高于伊布替尼治疗患者（29% vs. 21%）。
鉴于MYD88WT患者中报告较多伊布替尼相关不良反应，ASPEN试验中26名MYD88WT患者被分配接受开放标签的泽布替尼治疗。与先前报告的伊布替尼治疗结局相比，MYD88WT患者对泽布替尼反应良好，在18个月时，50%患者达CR，27%患者达VGPR。 因此，ASPEN研究作者指出，与伊布替尼相比，泽布替尼在24小时内实现了血液和淋巴结中BTK的完全占据，这可能为更具侵袭性疾病的患者提供更大、更深的持续缓解。
阿可替尼
阿可替尼也是一种共价BTKi，已在WM患者中进行了临床评估，但目前尚未获批用于WM治疗。一项阿可替尼的单臂、II期研究报告24个月的PFS率在TN患者和R/R患者中分别为90%和82%。中位随访时间27.4个月，TN和R/R患者ORR为93%。9% R/R患者报告了VGPR，无TN患者达VGPR；没有患者达到CR。接受阿可替尼治疗的MYD88WT患者结局似乎较MYD88MUT患者差，ORR分别为79%和94%。
伊布替尼耐受性和患者管理
伊布替尼治疗与一系列副作用相关，这些副作用通常可管理，但导致较高停药率。在纳入80例WM患者的回顾性分析中，17例患者（21%）在中位随访19个月时因治疗相关毒性而停用伊布替尼，其中房颤（AF）和转氨酶升高是导致停药的最常见副作用。对于较大患者人群中伊布替尼的治疗结局，可考虑其他B细胞恶性肿瘤相关研究。在一项纳入616例接受伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的回顾性研究中，中位随访17个月，21%患者因毒性反应停用伊布替尼。在一线治疗中，关节痛（41.6%）、AF（25%）和皮疹（16.7%）是停药的主要原因。研究人员建议CLL/SLL和不可耐受的关节痛患者使用对乙酰氨基酚或泼尼松冲击治疗，同时使用全剂量的伊布替尼[2]。瘙痒性皮疹可通过局部皮质类固醇治疗和口服抗组胺药治疗。极少数情况下可以考虑暂停给药，但很少需要减量和停药。
伊布替尼与心血管毒性
伊布替尼治疗最具挑战的是用药相关心血管不良反应，其中以AF最为常见。与国际药物警戒数据库（VigiBase）中所有其他药物相比，伊布替尼导致的室上性心律失常（SVA）（其中93.8%为AF）报告率高23.1倍。在临床试验中，接受伊布替尼治疗的患者的AF发生率通常报告为5-10%，但真实发生率可能更高。 通过系统的心脏病筛查，Baptiste et al.报告了在接受伊布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，24个月时的AF发生率为38%。
AF通常可以控制，但可能需要终生管理，与死亡风险增加有关。AF的主要风险是中风，接受伊布替尼治疗的AF患者应进行评估，看是否需要抗凝剂来降低风险。但对接受伊布替尼治疗的AF患者，目前临床没有就口服抗凝药首选达成共识。
室性心律失常（VA）是伊布替尼治疗的潜在并发症，VA不如AF常见，但与VigiBase中所有其他药物相比，使用伊布替尼发生VA的可能性高4.7倍。在有室性早搏和过度兴奋病史的患者中，应权衡伊布替尼治疗的获益与VA恶化的风险。
此外，还应考虑高血压风险，并需要长期警惕。RESONATE研究对接受伊布替尼治疗的R/R CLL/SLL患者进行了长达6年的随访，报告≥3级高血压的患病率在第0~1年为4%，在第5~6年为11%。中位治疗持续时间为41个月，21%患者发生任何级别的高血压。
泽布替尼耐受性和患者管理
在III期、头对头ASPEN试验中，与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的患者需要减少剂量（14% vs. 29%）和停药（4% vs. 9%）比例较小。泽布替尼治疗最常见AE为中性粒细胞减少、上呼吸道感染和腹泻。有趣的是，中性粒细胞减少症发生率的增加并未转化为泽布替尼治疗后患者感染风险的增加，在所有级别和≥3级感染事件中，泽布替尼和伊布替尼感染事件发生率相当（图2）。接受伊布替尼治疗的患者，肺炎发生率高于接受泽布替尼治疗的患者。然而，泽布替尼组中接受粒细胞集落刺激因子支持的中性粒细胞减少患者多于伊布替尼组，在≥3级中性粒细胞减少症患者中应考虑这种干预方式。临床前数据表明，伊布替尼诱导血小板受体脱落，并与出血时间延长和血栓形成增加相关[3,4]。
图2. III期ASPEN试验中BTKi不良事件发生率
泽布替尼的选择性增加可能导致心脏毒性的降低。与伊布替尼（所有等级：15%；≥3级：4%）相比，泽布替尼（所有级别：2%；≥3级：0%）降低了AF发生率。高血压的发生率也是如此（泽布替尼vs. 伊布替尼：所有等级：11% vs. 16%；≥3级：6% vs. 11%）。
阿可替尼耐受性和患者管理
阿可替尼也可能具有相较伊布替尼更好的安全性特征，AF和高血压发生率更低。在一项WM II期试验中，最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少（16%）和肺炎（7%）。≥3级出血罕见（3%），临床前数据表明，与伊布替尼相比，阿可替尼治疗后出血风险降低。
最常见的所有级别AE为头痛（39%），程度通常为轻度或中度，并在治疗的第一个月内消退，无需干预。轻度腹泻在阿可替尼治疗中也很常见，报告的发生率与头痛相似。与其他BTKi相比，阿可替尼具有一个特性，在服用减少胃酸药物的患者中，其吸收显著降低。根据阿可替尼的产品特性，建议在使用H2受体拮抗剂和抗酸剂时要留出适当间隔，并且不要同时使用质子泵抑制剂。
目前BTKI在WM治疗中的作用
伊布替尼和泽布替尼被批准用于治疗R/R WM和不适合ICT的初治患者。此外，伊布替尼与利妥昔单抗的组合被批准用于所有WM患者，无论其医学适应性如何。基于利妥昔单抗的ICT方案仍然是WM标准一线治疗方案。方案非常有效，具有可管理的安全性，并且是固定持续时间方案，为停止治疗提供了机会。BTKi作为二线和后续治疗提供了许多临床益处，特别在ICT治疗失败后。因此，利妥昔单抗/化疗和BTK抑制剂是当今WM临床管理的支柱。
未来展望：联合治疗
BTK抑制剂单药疗法的限制包括需要无限期使用而非固定治疗疗程，以及相对较低的VGPR率和CR率。与MYD88L265P突变患者相比，MYD88WT患者可能具有更差预后，尽管ASPEN试验的亚研究数据表明泽布替尼对这些患者可能有效。未来为克服这些限制，许多患者可能会将BTK抑制剂作为组合疗法的一部分使用。
伊布替尼通过抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和吞噬作用，能够抑制一些抗CD20单抗的抗肿瘤活性。泽布替尼和阿可替尼对抗CD20单抗的活性影响较小，可能更适合与抗CD20单抗联合应用。在CLL/SLL和FL患者中，泽布替尼与奥妥珠单抗的联合疗法、阿可替尼与奥妥珠单抗的联合疗法都取得了令人惊喜的结果。
在CLL/SLL中进行的伊布替尼与维奈克拉的多中心II期CAPTIVATE研究已经证明BTKi的有效持续治疗方案的潜力。该研究的主要结果表明，联合用药为CLL/SLL患者带来了停止治疗的潜在可能。在WM中还有其他积极的试验，研究BTKi与各种药物的组合，包括化疗、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和靶向药物。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委
徐卫教授：华氏巨球蛋白血症（WM）作为一类较为罕见的血液系统疾病，治疗方案在近年来取得了较多进展。在应用BTKi前，WM治疗常采用免疫化疗及含利妥昔单抗的联合治疗，但在免疫化疗治疗下，仍有部分WM患者疗效欠佳，出现疾病复发或进展，临床存在较大未被满足的治疗需求。
BTKi的出现在一定程度上满足了既往无法耐受化疗或化疗效果不佳患者的治疗需求。尤其随着新一代BTKi的问世，特定患者的治疗和安全性问题也有了进一步进展，与伊布替尼相比，泽布替尼对突变CXCR4和MYD88WT患者产生更快和更深的缓解。同时，与伊布替尼相比，泽布替尼和阿可替尼具有较好的安全性特征，包括心血管事件风险的降低。但需要指出的是，BTKi带来的深度缓解率未来仍需提高。
BTKi成为WM患者有效且耐受性良好的治疗选择，新一代BTKi显示了更好的优势，加强了BTKi在淋巴瘤治疗中的应用地位。BTKi治疗面临的一个重要挑战是其需要持续治疗，而不像免疫化疗可以提供固定疗程治疗和停止治疗的间隔。未来在WM和其他B细胞恶性肿瘤治疗中，BTKi很可能成为联合方案的一部分，为患者提供固定疗程治疗期间的深度反应。
1. Buske C, Jurczak W, Salem JE, et al. Managing Waldenström's macroglobulinemia with BTK inhibitors. Leukemia. 2023 Jan;37(1):35-46. doi: 10.1038/s41375-022-01732-9. Epub 2022 Nov 19. PMID: 36402930; PMCID: PMC9883164.
2. Stephens DM, Byrd JC. How I manage ibrutinib intolerance and complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2019;133:1298–307.
3. Tam CS, Opat S, D’Sa S, Jurczak W, Lee HP, Cull G, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020;136:2038–50.
4. Dobie G, Kuriri FA, Omar MMA, Alanazi F, Gazwani AM, Tang CPS, et al. Ibrutinib, but not zanubrutinib, induces platelet receptor shedding of GPIb-IX-V complex and integrin αIIbβ3 in mice and humans. Blood Adv. 2019;3:4298–311.
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