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【2023 ASCO】Bradley J. Monk教授专访：免疫联合化疗，宫颈癌治疗新征程

2023年06月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日至6日在美国芝加哥以线上联合线下的形式盛大召开。本届ASCO大会上妇瘤领域的相关研究异彩纷呈，其中，美国亚利桑那大学Bradley J. Monk教授主导的KEYNOTE-826研究入选口头摘要专场（Oral Abstract Session）。

年会现场,【肿瘤资讯】记者就KEYNOTE-826研究取得令人振奋的结果及深远意义对Bradley J. Monk教授进行了专访。该研究的结果为难治性宫颈癌领域带来新希望。相信随着研究和临床实践的不断深入，宫颈癌治疗将日趋精准和个性化！

专家介绍

Bradley J. Monk

教授

美国亚利桑那大学和克赖顿大学妇科肿瘤科主任
妇科癌症协作组 (GCIG)宫颈癌主席
GOG基金会董事会成员、GOG 研究联盟 (GOG-Partners) 联合主席
美国外科医师学会 (ACS)成员
美国妇产科医师学会 (ACOG) 成员
美国阴道镜和宫颈病理学会 (ASCCP) 成员
妇科肿瘤学会 (SGO) 成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 成员
Ernst Wertheim奖获得者
研究方向：妇科肿瘤的预防和治疗

Bradley J. Monk教授专访视频

帕博利珠单抗联合化疗大幅提高难治性宫颈癌生存期

Bradley J. Monk教授：KEYNOTE-826（NCT03635567）是一项评估帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗一线治疗持续性、复发/转移性宫颈癌的Ⅲ期随机双盲试验，研究对象为三类难治性宫颈癌患者，即持续性（放化疗后肿瘤持续存在）、复发性（治愈目的治疗后复发）和广泛转移性患者。自2009年以来，这三类患者的标准治疗是铂类和紫杉类药物化疗。2014年，有研究报告显示帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗可用于妇科肿瘤。如今，9年后，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗（bevacizumab）已用于一线治疗这类患者。治疗方案的优化使患者获得重大生存获益。研究发现，化疗组患者的OS约为13个月，加用帕博利珠单抗后中位OS约为17个月，如今免疫治疗联合化疗一线治疗后中位OS超26个月，意味着一半以上患者生存超过2年。换言之，帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗晚期宫颈癌可使患者的生存期增加1年！

总之，KEYNOTE-826研究表明，帕博利珠单抗联合化疗可进一步增加三类难治性宫颈癌患者的OS，为其带来重要生存获益。

KEYNOTE-826研究取得双阳性结果，加速帕博利珠单抗在宫颈癌领域的步伐

Bradley J. Monk教授：2021年9月，在仅22个月的随访期内，KEYNOTE-826研究的中期分析结果已显示，帕博利珠单抗联合化疗组在PFS和OS方面均已达到主要研究终点，差异具有统计学和临床意义。因此，该治疗方案于2021年10月获得FDA批准。随后，达到39个月的继续随访结果显示，该治疗优势持续扩大。OS增加了12.1个月，风险比（HR）结果更佳。在PD-L1阳性患者(占89%)中，与化疗组相比，HR为0.6。虽然PFS仅增加2个月，但OS增加了12个月，表明不需要大剂量帕博利珠单抗即可获得OS获益。

另一个重要发现是，该治疗方案为期2年。2年后无复发的患者继续随访至3年时，仍有1/3的患者未复发，帕博利珠单抗组的PFS是化疗组的3倍。尽管我们尚未治愈宫颈癌，但许多患者在此联合治疗中获得令人鼓舞的PFS。

总之，KEYNOTE-826研究的中期和继续随访分析结果一致显示，帕博利珠单抗联合化疗可带来PFS和OS获益。较长随访期的数据证实了这一发现，并提供了更加令人振奋的生存数据。这些结果支持该方案已获FDA批准，为晚期宫颈癌患者带来新的治疗选择。

PD-L1阳性患者获益最大，但阴性者也可有所期待

Bradley J. Monk教授：KEYNOTE-826研究的目标人群为PD-L1阳性患者。我们根据PD-L1联合阳性分数（CPS）将其分为：CPS<1、1≤CPS<10和CPS≥10三组。CPS≥1者占89%，CPS≥10者占50%，表明宫颈癌患者中PD-L1阳性非常常见。然而，11%的患者PD-L1阴性。在最初的中期分析中，PD-L1阴性患者未显示治疗获益，HR为1.0。但在最终分析中，HR为0.87。在帕博利珠单抗联合化疗组，6例PD-L1阴性患者显示治疗获益，而安慰剂联合化疗组仅1例。这显示在PD-L1阴性亚组中，帕博利珠单抗具有轻度治疗活性，但不及PD-L1阳性亚组。未来研究可进一步探讨扩大PD-L1阴性人群和不同PD-L1表达水平人群的受益范围和方法。KEYNOTE-826研究结果对这一领域研究和临床实践具有重要指导意义。

帕博利珠单抗宫颈癌新征程：从二线到一线，再到更早期?

Bradley J. Monk教授：帕博利珠单抗于2018年被批准用于晚期宫颈癌的二线治疗。KEYNOTE-826研究是首次评估帕博利珠单抗用于一线治疗转移性、复发性或持续性宫颈癌。那么，将帕博利珠单抗用于更早期患者的治疗效果如何?

事实上，我们已开展相关研究。Ⅲ期CALLA研究于2022年国际妇科癌症协会（IGCS）年会公布。研究结果显示，PD-L1阻断剂度伐利尤单抗（durvalumab）联合放化疗治疗局晚期宫颈癌未达到改善PFS的主要终点。然而，我们正在进行更大规模的KEYNOTE-A18研究（NCT04221945）。KEYNOTE-A18研究是一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验，旨在评估帕博利珠单抗联合放化疗治疗局晚期宫颈癌的疗效。该研究纳入接受化疗和放疗的高风险人群。如您所知，帕博利珠单抗是一种抗PD-1药物，而非抗PD-L1药物。因此，我们热切期待KEYNOTE-A18研究结果，希望能在化疗和放疗的基础上联合使用帕博利珠单抗治疗局部晚期或初诊宫颈癌。该研究已完成入组，结果有望很快公布。

总之，帕博利珠单抗已用于晚期宫颈癌的二线治疗，KEYNOTE-826研究首次证实其一线治疗潜力。CALLA研究结果尚不足以证实帕博利珠单抗联合放化疗用于更早期宫颈癌，但KEYNOTE-A18研究结果则可能为此提供更有力证据。如果结果积极，帕博利珠单抗有望成为宫颈癌综合治疗的新选择。

宫颈癌免疫治疗的未来展望

Bradley J. Monk教授：我认为，我们已经证实CTLA-4与PD-1具有协同作用。现在，我们可以针对不同靶点开展相应研究。康方生物研发的卡度尼利单抗（cadonilimab）在中国获批用于治疗既往接受铂类化疗失败的复发/转移性宫颈癌。这是全球首款获批的基于PD-1的双特异性抗体药物，也是首款获批的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。未来，我们还可以探索其他针对宫颈癌的特异性抗体。因此，我们有两种策略，一种是我提到的KEYNOTE-A18研究，评估帕博利珠单抗联合放化疗；另一种是联合或单独使用不同类型的PD-1/PD-L1及/或CTLA-4等免疫治疗药物。其他双特异性抗体也有望在未来宫颈癌治疗中发挥作用。总体而言，随着更多联合免疫治疗方案的开发，宫颈癌治疗将日益个性化、有效，将为患者带来更多生存机会与希望。