导语：近期发表的ARASENS研究证明了达罗他胺对转移性激素敏感性前列腺癌( mHSPC )的临床疗效和安全性。然而，作为mHSPC最新一线雄激素受体通路抑制剂，达罗他胺的使用尚未与其他雄激素受体靶向药物(ARTAs)进行比较。鉴于缺乏头对头的随机试验，北区两个中国专家团队自发对mHSPC研究数据进行梳理并发表了两篇网状荟萃分析（NMA）。本期特别邀请到两项NMA的主要作者——北京大学首钢医院汪磊教授、山东大学齐鲁医院陈守臻教授解读研究结果，并邀请到山东大学齐鲁医院史本康教授作精彩点评。
北京大学首钢医院、北京大学吴阶平泌尿外科医学中心、副主任医师
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会副主委
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组委员
中华医学会泌尿外科学分会青年委员会科普与传播学组委员
中日医学科技交流学会 理事
北京性腺轴疾病防治研究会 理事
北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员兼秘书
北京癌症防治学会泌尿肿瘤专委会委员
北京医学会泌尿外科分会青年沙龙学组委员
美国泌尿外科学会 国际会员
专业方向：泌尿系恶性肿瘤的微创手术治疗与晚期肿瘤的综合治疗。
2011年毕业于北京大学医学部，获外科学（泌尿外）博士学位。2010年以客员研究员身份于日本冈山大学病院泌尿器科研修。已主持科研基金4项，发表学术论文30余篇，其中以第一或通讯作者发表的SCI论文14篇。
汪磊教授视频
山东大学齐鲁医院泌尿外科副主任医师
泌尿肿瘤MDT诊疗团队秘书
从事泌尿系肿瘤（主要为下尿路肿瘤：前列腺癌、膀胱癌）的基础与临床研究工作
主持国家自然科学基金项目1项、中国博士后基金1项、省重点研发计划1项；参与多项国家级、省级科研项目
以第一或通讯作者在Cancer Research、PCPD等杂志发表SCI文章10余篇
申请国家发明专利3项
第二届中华医学会泌尿外科分会前列腺癌“PC Fans Academy最强大脑”全国总决赛冠军及“最佳人气选手”
第四届“前列腺癌最强MDT病例挑战赛”全国总决赛冠军
2021CACA-GU MDT卓越医师
2021CSCO前列腺癌诊疗指南金牌讲者
学术任职
CSCO前列腺癌诊疗指南执笔专家组成员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员
JCO中文版泌尿生殖系统肿瘤青年编委
中华医学会泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组委员
中国医师协会中西医结合泌尿外科专业委员会青年委员
山东省老年医学会泌尿外科分会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青年专业委员会前列腺泌尿肿瘤学组委员
陈守臻教授视频
研究速递与专家点评
山东大学齐鲁医院泌尿外科主任
山东省泌尿系疾病精准实验室主任
山东大学前列腺疾病研究中心主任
卫健委微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席
中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南副主编
中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员
中国中药协会男科药物研究分会副主任委员
中国人体健康促进会泌尿肿瘤分会副主任委员
中国医师协会男科和性医学分会常委
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康专业委员会常委
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委
山东省医师协会泌尿外科分会主任委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员
山东省卫健委前列腺癌科技创新联盟理事长
擅长泌尿男生殖系肿瘤、前列腺疾病、膀胱疾病的诊治及微创、腔镜泌尿外科手术
获得科技部恩德思医学科技奖内镜微创名医奖，全国优秀科技工作者、中国内镜与微创百位名医等称号，中华医学会泌尿外科分会神农氏奖，先后六次获山东省科学技术进步奖
mHSPC的二联和三联治疗比较:系统回顾和NMA[1]
mHSPC是前列腺癌中一个重要的阶段。mHSPC的治疗经历了几个不同的时期，最早是雄激素剥夺治疗（ADT）的单药疗法；随着多西他赛问世，多西他赛联合ADT的二联方案成为了用药的主流；再之后阿比特龙、恩扎鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺等ARATs药物进入大众视野，二联方案开始以ARTAs为基石。近来，包括ARASENS研究[2]在内的两项随机对照试验显示，在mHSPC中，三联疗法（ARATs+多西他赛+ADT ])较二联疗法(多西他赛+ ADT)的总体生存获益更高，进一步拓宽了治疗选择。但是目前仍缺少三联方案与二联方案的头对头比较研究，尤其是以新型内分泌药物为基础的三联方案与二联方案。
北京大学首钢医院泌尿外科李宁忱教授担任通讯作者，汪磊教授及航天中心医院药剂科李春杏教授为并列一作的一篇NMA分析，通过对数据的挖掘和统计分析，对两种方案治疗mHSPC进行了间接比较。
研究结果表明，总体人群中，三联方案较二联方案的总生存期（OS）获益更高。不同方案排序方面，含达罗他胺及阿比特龙的三联方案OS更佳。在真实世界的临床实践中，患者的情况千差万别，仍需考虑很多其他因素，例如肿瘤负荷。在高瘤负荷人群中，不同方案的OS排序基本等同于总体人群。ARASENS研究亚组数据显示达罗他胺三联方案疗效最佳，尤其是存在内脏转移的患者，达罗他胺联合多西他赛的治疗方案在优劣排序中也位列前茅。而在低瘤负荷患者中，ARATs联合ADT的方案更能使患者获益。
用药安全也是该研究关注的重点。结果显示，三联方案不良时间（AE）的发生率更高。因此在日常的临床实践中，应结合不同患者的特点，充分权衡收益与风险后为患者制定最合适的用药方案。
基于ARASENS试验:达罗他胺作为mHSPC内分泌治疗的新选择的有效性和安全性-更新的系统评价和NMA[3]
现阶段mHSPC的治疗方案十分丰富，近年来，各大指南也推荐mHSPC患者应进行联合治疗、强化治疗。由山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授与陈守臻教授担任双通讯作者，将截止至2022年底包括ARASENS在内的9项mHSPC药物治疗RCTs更新了网状Mate分析。
ARATs+多西他赛+ADT三联方案较多西他赛+ADT二联方案在肿瘤控制效果以及生存期方案更有优势。其中，以达罗他胺为ARATs的三联方案获益更大，其次是以阿比特龙为ARATs的三联方案。Gleason评分＞8分的侵袭性强的高危mHSPC亚组分析显示，达罗他胺联合用药在4种ARATs中更具优势。今年ASCO大会上刚刚公布的ARASENS研究的最新结果也显示，对于高瘤负荷患者，达罗他胺+多西他赛+ADT三联方案的生存获益远高于多西他赛+ADT二联方案。低瘤负荷患者三联强化治疗的获益则不如高瘤负荷患者更加明显。
对于mHSPC患者，强化联合治疗，不论是三联方案还是二联方案，其疗效均优于单纯ADT，但是联合的药物越多，治疗的强度越大，则药物的AE可能会更多。化疗药物的AE主要是血液学毒性，例如血细胞减少；ARATs的AE则以心脑血管疾病、跌倒风险、皮疹、肝功能损害、血糖血脂代谢异常等为主。从目前已有的数据来看，达罗他胺在肿瘤控制效果佳的基础上，与化疗药物联合应用的AE发生率也较低。
综上，为mHSPC患者制定治疗方案时，应先对患者肿瘤情况做精准评估，高瘤负荷患者推荐三联强化联合治疗。其中，三联方案中的ARATs类药物则推荐达罗他胺，因其联合化疗药物后AE发生率较低且不增加额外的AE，在确保疗效的同时也保障了用药安全。目前仍然缺乏ARATs+多西他赛+ADT对比ARATs+ADT的头对头比较的随机试验，期待未来能够有相关研究为临床实践带去更多的启发。
专家点评：针对达罗他胺mHSPC三期关键研究ARASENS数据发表，北区两个中国专家团队自发对mHSPC研究数据进行梳理并发表了两篇NMA。
ARASENS方案治疗mHSPC地位坚不可摧，达罗他胺有效性及安全性俱佳
第一篇是山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授与陈守臻教授担任双通讯作者，于2023年3月1日发表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (杂志最新影响因子: 4.322)。文章共纳入了包括ARASENS在内的9项mHSPC药物治疗RCTs，对比了应用不同ARTAs以及不同治疗组合方案在延缓mHSPC患者OS以及进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的疗效，同时在亚组对比中就ECOG评分、Gleason评分以及安全性等多个角度对比了不同ARTAs以及不同组合方案的优劣。
研究结果重点突出了ARASENS方案在延长mHSPC全人群患者的OS和延缓进展至CRPC疗效在现有治疗方案中为最佳，同时强调了在Gleason评分≥8分患者中ARASENS相比其它ARTAs（联合多西他赛或序贯多西他赛）方案延长患者OS的优势；
本篇NMA是对Mori 等人在2022年发表的另一篇NMA（BJU Int 129(4):423–433）的更新，在此前文章结果倾向于阿帕他胺耐受性更好的基础上，史本康教授团队结合2022年ARASENS最新数据、从ECOG以及AE角度出发，重新确立了在mHSPC阶段达罗他胺是患者耐受性最佳的药物，确立了在mHSPC阶段达罗他胺疗效与安全性俱佳的地位。
ARASENS方案治疗内脏转移mHSPC具绝对优势，树立最佳OS硬实力
第二篇是北京大学首钢医院泌尿外科汪磊教授、航天中心医院药剂科李春杏老师并列一作，首钢医院泌尿外科李宁忱教授担任通讯作者的NMA，文章于2023年3月7日发表于Frontiers in Oncology (杂志最新影响因子: 5.738)。
研究纳入了包括ARASENS在内的9项mHSPC一线治疗方案RCTs。结果突出了不论以ADT还是以多西他赛+ADT为对比媒介，ARASENS研究在延长患者OS方面均位列mHSPC一线治疗方案的第一。在内脏转移患者中，ARASENS方案在延长OS上具有绝对优势。文章树立了ARASENS方案在肿瘤硬终点OS的地位，同时在ARASENS优势患者人群的选择上给予了一定提示，这也与现有的ARATs在mHSPC 各自RCTs的结果保持一致。
ARASENS研究结果更新亚组数据，达罗他胺治疗无需考虑肿瘤负荷
ARASENS研究曾在2022年ASCO GU大会公布结果。结果显示，达罗他胺+多西他赛+ADT三联方案降低mHSPC患者32.5%的死亡风险，并且在至CRPC的时间、至疼痛进展时间、无症状性骨骼事件生存期等次要终点也均有获益。相较双药方案，联用达罗他胺并未明显增加毒性，安全性良好。
2023年ASCO GU大会上研究者对ARASENS研究进一步抽丝剥茧，更新了亚组分析结果[4]。与标准双药方案相比，含达罗他胺三联方案无论肿瘤负荷高低，均显著延长患者OS，HR分别为0.69和0.68；且不论患者是高风险还是低风险，含达罗他胺的三联方案均具有更多OS获益。此外，无论患者肿瘤负荷或风险高低，含达罗他胺三联方案较安慰剂在次要终点、安全性均与总体人群保持一致。
1. Hoeh B, Garcia CC, Wenzel M, Tian Z, Tilki D, Steuber T, Karakiewicz PI, Chun FKH, Mandel P. Triplet or Doublet Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Updated Network Meta-analysis Stratified by Disease Volume. Eur Urol Focus. 2023 Apr 11:S2405-4569(23)00094-9. doi: 10.1016/j.euf.2023.03.024. Epub ahead of print. PMID: 37055323.
2. Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, Crawford ED, Kopyltsov E, Park CH, Alekseev B, Montesa-Pino Á, Ye D, Parnis F, Cruz F, Tammela TLJ, Suzuki H, Utriainen T, Fu C, Uemura M, Méndez-Vidal MJ, Maughan BL, Joensuu H, Thiele S, Li R, Kuss I, Tombal B; ARASENS Trial Investigators. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1132-1142. doi: 10.1056/NEJMoa2119115. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35179323; PMCID: PMC9844551.
3. Dou M, Liang H, Liu Y, Zhang Q, Li R, Chen S, Shi B. Based on ARASENS trial: efficacy and safety of darolutamide as an emerging option of endocrinotherapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer-an updated systematic review and network meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 Mar 1. doi: 10.1007/s00432-023-04658-6. Epub ahead of print. PMID: 36856851.
4. Hussain M, Tombal B, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, Crawford ED, Shore N, Kopyltsov E, Kalebasty AR, Bögemann M, Ye D, Cruz F, Suzuki H, Kapur S, Srinivasan S, Verholen F, Kuss I, Joensuu H, Smith MR. Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and
Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial. J Clin Oncol. 2023 Feb 16:JCO2300041. doi: 10.1200/JCO.23.00041. Epub ahead of print. PMID: 36795843.
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