前列腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，同时是一种雄激素依赖性疾病，主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），但几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）在治疗方面有哪些最新进展？应如何提高这类患者的生存获益？肿瘤资讯特邀安贞医院张宁教授就“PARP抑制剂联合NHTs在mCRPC一线治疗的探索”为主题进行分享探讨。【肿瘤资讯】特此整理精华内容，以飨读者。
中国医师协会泌尿外科分会肿瘤学会委员
中华医学会泌尿外科分会泌尿系统遗传性和罕见病联盟秘书长
中国国家卫建委能教中心泌尿系统肿瘤规范化诊治专家组，组长
中国老年保健协会老年医学分会副会长
北京肿瘤学会泌尿专业委员会常委，北京医学会基础与转化学组委员，北京医学会数字泌尿外科学组委员，北京医学会罕见病学会泌尿外科专业组委员，北京医学会肿瘤分会泌尿外科学组委员，中国性科学理事会专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会难治性高血压与周围动脉病学会常委
北京癌症防治协会泌尿肿瘤工作组委员，北京癌症防治协会泌尿肿瘤专业委员会常委
中华泌尿外科杂志编委，Current Opinion of Urology 中文版编委，实用医学杂志编委，中国肿瘤临床杂志编委，Frontiers in Oncology 编委
PARP抑制剂（PARPi）联合NHTs的机制
进行靶向治疗研究时，通常发现一或两条通路可能与肿瘤密切相关，但实际上在人体中，并不仅仅只有单一通路在发挥作用，往往是不同的通路相互起到正反馈调节和负反馈调节的作用。
Talazoparib 是一种具有双重作用机制的 PARPi。一方面，Talazoparib能够捕获PARP，封闭其功能；另一方面，能够抑制PARP酶活性，当Talazoparib达到一定血药浓度的时候，PARP酶活性即使未被抑制，也受到了封闭。另外细胞的生长则是受到基因控制的，如果基因出问题了，就会导致癌症的发生，常见的修复通路有单链修复，如核苷酸修复、碱基修复、错配修复等，单链修复在细胞基因损伤后是最常见的。而双链断裂有两种修复方式：同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)。HRR是一种高保真、精准、缓慢的修复方式，BRCA1/2，RAD51等修复酶在HRR中发挥关键作用。NHEJ是一种相对快速，非保真的修复方式，可能会造成碱基排序错乱，形成基因组瘢痕，导致基因组不稳定性增加。PARPi通过抑制单链修复，将单链损伤最终累积成双链损伤，如果患者同时存在BRCA2、ATM等HRR异常，就会发生肿瘤细胞坏死1-2。
新型内分泌治疗（NHTs）可以分为两大类：一类是CYP17抑制剂，即阿比特龙，作用机制是抑制雄激素合成；另一类是新型雄激素受体抑制剂，包括恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等，作用机制是结合雄激素受体，阻断雄激素对肿瘤细胞的刺激。
那么，PARPi和NHTs两者的通路存在何种相关性呢？首先，NHTs诱导类似HRR缺陷的表型，AR 抑制与PARP活性上调相关，NHTs增强PARPi对肿瘤细胞的抑制。其次，PARP增强AR活性，PARPi可能延缓 NHTs耐药，增强了NHTs的获益。
新型AR拮抗剂可以诱导类似 HRR 缺陷的表型。恩扎卢胺是一种新型内分泌治疗，可以阻断AR，导致HRR基因下调。在正常情况下，如果细胞基因受到损伤，HRR的高保真性能够完全修复基因，维持细胞活性，使细胞能够一代又一代繁殖。但如果HRR发生缺陷，细胞会出现凋亡和坏死，正常的细胞可能会发生突变。恩扎卢胺阻断AR，会导致HRR 组分下调和缺乏3-4，同时再结合PARPi，进一步导致肿瘤细胞的坏死和凋亡，达到肿瘤杀伤的作用。另外，AR 抑制与PARP活性上调相关，这两条通路是相辅相成的5-7，这对于肿瘤细胞而言并不是一个很好的情况，如果能将PARP和AR两条通路同时阻断，便能够达到更有效地杀伤肿瘤细胞的作用。另外一方面，PARP能够增强AR转录活性。对于正常的前列腺癌细胞而言，PARP存在时能够募集AR，使得AR上调，活性上升，肿瘤细胞进一步生成10-11。而靶向 PARPs 可阻断 PARPs 和转录激活子（如FOXA1）之间的相互作用，导致 AR 功能受到抑制，肿瘤细胞的生长会得到更强的抑制8-9。此外，PARPi还能延缓NHTs耐药。BRCA2 和RB1都位于染色体13q 附近，两个基因同时存在是预后不佳的信号，PARPi能够减缓BRCA2和RB1共缺失之后mCRPC细胞的生长，提示PARPi与NHTs联合治疗，mCRPC细胞对于AR拮抗剂的敏感性能够持续更长的时间，从而使得患者生存时间延长。
PARPi联合NHTs研究进展
从机制上而言，PARPi联合NHTs能够相辅相成，提高肿瘤抑制的效果，那么从临床研究中是否能够证实这些疗效呢？
PROpel研究是首个获得成功的临床研究，阿比特龙联合奥拉帕利作为mCRPC患者一线治疗的研究取得了阳性结果。其研究背景在于大约一半的患者仅接受一线mCRPC治疗，因此mCRPC的一线治疗选择对患者预后至关重要，但在目前的标准治疗下mCRPC患者预后仍不令人满意。因此，设计了PROpel研究用来探索mCRPC患者一线使用阿比特龙联合奥拉帕利的疗效。该研究强调纳入的mCRPC患者先前未用阿比特龙，mHSPC阶段可用多西他赛，如前续使用其他NHTs类药物，需停用先前治疗≥ 12个月。将患者随机分为试验组和安慰剂组，试验组接受奥拉帕利 300mg BID+100mg QD阿比特龙。主要研究终点为研究者评估的影像学进展（rPFS），关键次要研究终点为总生存期（OS），其他次要研究终点包括至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、至第二次进展或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、HRRm的患病率（回顾性检测）、健康相关生活质量、安全性和耐受性。结果显示患者主要及次要研究终点均获益10。
PROpel研究结果显示，mCRPC患者一线使用阿比特龙联合奥拉帕利，rPFS达到了24.8个月。既往的真实世界中，大部分患者OS不超过两年，PROpel研究超长的rPFS意味着患者的总体生存时间更长10。
图. PROpel研究rPFS数据
在OS方面，试验组与与对照组相比，OS分别为42.1个月和34.7个月，OS具有7.4个月的获益。风险比为0.81，降低了19%的死亡风险，P值0.054，OS有提升的趋势，但并未达到显著性获益。亚组分析中可以看出，BRCA突变患者预后非常好，HRR状态的患者OS同样有显著获益。在未突变的患者中尽管没有显著获益，但获益趋势仍然存在10。
图. PROpel研究OS数据
图. PROpel研究OS亚组分析
最后，由于mCRPC患者大部分都是晚期且高龄的，伴随疾病较多，这种情况下安全性更需要重视。据安全性数据显示，无论是否加用奥拉帕利，总体来说都是安全可靠的。试验组联用奥拉帕利后，血液学、胃肠道反应以及乏力可能会更多发，但高血压的发生率会降低10。综合来讲，PROpel研究的总体分析结果支持将阿比特龙联合奥拉帕利用于mCRPC患者的一线治疗。
MAGNITUDE研究纳入尼拉帕利联合阿比特龙+泼尼松用于治疗具有HRR突变的mCRPC患者，入组BRCA、ATM、CDK12等HRR突变患者，也允许既往经多西他赛、阿比特龙等治疗失败的mCRPC患者入组。该研究同样获得了阳性结果，尼拉帕利联合阿比特龙+泼尼松治疗获益也很显著，但在临床执行中会面临的一个问题是，必须要进行基因检测，明确基因突变后使用才有效果11。
TALAPRO-2研究将Talazoparib 联合恩扎卢胺与安慰剂联合恩扎卢胺一线用于mCRPC治疗进行比较。Talazoparib与奥拉帕利、尼卡帕利等都是PARPi，从IC50值来看，Talazoparib为4nM,奥拉帕利6nM,而尼卡帕利和卢卡帕利更是高达几十。可以看出，在半数抑制时，Talazoparib抑制PRAP酶的效果是最强的。此外，从分子构型来看，Talazoparib对PARP的捕获能力和特异性更强12-13。TALAPRO-2研究在设计时，纳入了一线mCRPC，患者的状态更加复杂，在是否HSPC阶段使用过阿比特龙或多西他赛，HRR 基因改变状态（缺陷/非缺陷/未知）等均有纳入。其主要研究终点同样是rPFS，关键次要终点为OS，其他次要研究终点包括至细胞毒性化疗时间、研究者评估的PFS2 、ORR、患者报告结局（PRO）和安全性。从纳入患者的基线状态来看，患者年龄、基线PSA、转移部位、ECOG PS评分、mHSPC治疗以及HRR突变状态在治疗组之间平衡，也是进行前瞻性研究的基础14。
TALAPRO-2研究显示出rPFS的显著获益，并且在各个亚组中获益都非常显著。这预示着即使不进行基因检测，使用Talazoparib 联合恩扎卢胺对既往治疗失败的患者都有很好的疗效。基于HRR突变状态的rPFS数据则表明，Talazoparib 联合恩扎卢胺治疗对于HRR突变型患者可降低54%的死亡或肿瘤进展风险；对于HRR非突变型或突变状态未知的患者可降低30%的死亡或肿瘤进展风险。无论HRR是否突变，Talazoparib 联合恩扎卢胺都显示出更好的获益14。
图.TALAPRO-2研究rPFS数据
图.TALAPRO-2研究rPFS亚组分析
图.TALAPRO-2研究基于HRR状态的rPFS分析
TALAPRO-2研究的次要终点中，OS是临床非常关注的数据，但目前OS数据仍未成熟，可能需要继续延长观察时间，这种情况提示Talazoparib 联合恩扎卢胺的治疗模式在今后可能会改变一些临床行为14。总体来讲，Talazoparib+恩扎卢胺一线治疗mCRPC，无论在全人群或是各个亚组中，均可显著改善患者的rPFS，并且无论HRR基因缺失与否，患者获益均一致，并且安全性可控14。仍然需要更长的时间来观察OS的获益情况，这也是大家更期待的结果。
PARPi+NHTs研究结果对比
以上提到的三个PARPi+NHA联合治疗mCRPC的III期试验，包括MAGNITUDE研究（尼拉帕利+阿比特龙）、TALAPRO-2研究（Talazoparib+恩扎卢胺）以及PROpel研究（奥拉帕利+阿比特龙），相比较而言，TALAPRO-2研究中，患者分期更晚，体质可能更弱。纳入患者既往治疗情况来看，MAGNITUDE研究中，患者既往可接受ENZ、APA、DAROL、紫杉烷化疗，但仅纳入HRRm和非HRRm人群，而其他研究都是纳入了全人群。TALAPRO-2研究中，纳入的患者可以既往接受多西他赛等化疗，也可以接受阿比特龙的NHA治疗，但不允许使用同样的AR拮抗剂。在PROpel研究中，纳入的是mHSPC阶段既往多西他赛治疗，既往未经阿比特龙治疗的患者。可以看出几个研究纳入患者的基因突变状态、一般状态以及用药状态都有细微的差别，最后得到的结果在分析时可能完全不同。
比如说，MAGNITUDE研究仅针对突变患者。雄激素降低与雄激素受体阻断具有一定的差别，TALAPRO-2研究中，使用阿比特龙后再使用恩扎卢胺，可能会有一定的效果。两个研究中安慰剂组数据也有差别，需要将安慰剂组人群的相对差异进一步分层分析比较15-18。
对于NHTs而言，不同类型的AR受体抑制效果不同，因为其分子量、分子结构、IC50等均有差别，所以治疗疗效也会不同。同样的PARPi联合不同类型的NHTs，或者同样的NHTs，联合不同类型的PARPi，都需要临床数据为临床行为进行指导，以便为患者带来更好的获益。从现有的研究数据来看，TALAPRO-2研究入组患者范围更广，分层因素更多，这也使得我们对其结果更加期待，期望能够为后续的临床实践带来更加细分的证据支持。
1. Lord CJ, et al. Science. 2017;355:1152-1158.
2. Murai J, et al. Mol Cancer Ther. 2014;13:433-443.
3. Cerrato A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2016;35:179.
4. Javle M, et al. Ther Adv Med Oncol. 2011;3:257-267.
5. Polkinghorn WR, et al. Cancer Discov. 2013;3:1245-1253.
6. Schiewer MJ, et al. Cancer Discovery. 2012;2:1134-1149.
7. Gui B, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:14573-14582.
8. Schiewer MJ, et al. Cancer Discovery. 2012;2:1134-1149.
9. Gui B, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:14573-14582.
10. ASCO GU2023 LBA16
11. Rapid Abstract Session 170. ASCO GU 2023
12. Pommier Y. Presented at: TAT 13th International Congress; March 2015; Paris, France. Presentation 06.1.0.
13. Lord CJ, Ashworth A. Science. 2017;355:1152-1158
14. Clarke NW, et al. 2023 ASCO-GU LBA17
15. Presented at ASCO GU 2022 bv Dr K Chi
16. Clarke et al.NEJM Evid 2022
17. Presented bt Dr Saad at ESMO 2022
18. Presented bv Dr Agarwal at ASCO 2023
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