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出“镭”拔萃，再攀高峰！深度解读2023 ASCO前列腺癌Ra-223治疗最新进展

2023年06月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌（PC）是最常见的男性泌尿系统恶性肿瘤，而骨是其最主要的转移部位。骨转移不仅引发疼痛，引起骨相关事件，而且严重影响患者的生活质量及缩短其生存期。近几年来，核素治疗已成为骨转移前列腺癌的重要治疗方式。镭-223（Ra-223）是一种公认的α靶向疗法，是首个在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中证实有生存获益的核素治疗药物。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，又公布了关于Ra-223的最新研究进展，多项研究更新大放异彩。本文特邀PC诊疗领域权威专家北京大学肿瘤医院泌尿外科杜鹏教授和四川大学华西医院泌尿外科曾浩教授，结合临床实践，解读2023 ASCO中Ra-223的最新研究数据与临床价值。

专家介绍

杜鹏

教授博士生导师

医学博士、主任医师、教授、博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿外科副主任
北京抗癌协会常务理事
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
《泌尿外科杂志》（电子版）执行主编
《坎贝尔泌尿外科》医生手册主译
中国医师协会泌尿外科分会机器人学组委员
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
国家医学考试中心命题专家

RWE夯实基础、组合拳带来生机

前列腺癌在全球发病率高，大多数患者在确诊时已发生转移，且多为骨转移。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗手段仍然有限。近年来，核素治疗已成为前列腺癌骨转移的重要方法，其原理在于利用放射性核素发射出的射线，靶向作用于病灶部位抑制或杀伤肿瘤细胞，具有重要的临床价值和广阔的应用前景。

Ra-223是一种靶向α疗法，可延长以骨转移为主的mCRPC患者的总生存期 (OS)，并改善生活质量。2013年III期临床ALSYMPCA研究已证实Ra-223可以显著延长mCRPC患者生存期，使患者死亡风险下降30%，推迟症状性骨骼事件，显著改善患者生活质量^[1]。2019年REASSURE研究公布其结果，在真实世界长达7年的随访中证实了Ra-223的卓越疗效。

REASSURE研究设计

REASSURE研究OS结果

本次ASCO大会中展示的结果来自于患者在REASSURE研究的第二次计划中期分析。研究纳入了2014年至2017年期间在美国接受Ra-223治疗的498名mCRPC患者。所有患者接受了至少1剂Ra-223治疗。主要终点为短期和长期安全性，包括骨髓抑制和二次原发恶性肿瘤（SPM）的发生率。次要终点为OS和患者报告的疼痛状况（使用BPI-SF评分）。疼痛的临床意义反应被定义为BPI-SF最严重疼痛项目评分与基线相比下降≥2分。研究结果显示，中位观察时间为11.9个月（0.4-41.3个月）。大多数患者（81%）只有骨转移；其中69%的患者接受了5-6次Ra-223治疗。

在治疗过程中，58%基线BPI-SF≥2的患者在疼痛方面出现了临床意义的改善。与药物相关的不良事件中，任意级别和≥3级别的发生率分别为32%和10%。其中4%的患者因与药物相关的不良事件而停止使用Ra-223治疗。21%的患者发生了治疗相关的严重不良事件（SAEs），其中6%与药物相关。最常见的任意级别与药物相关的不良事件包括腹泻（10%）、疲劳（9%）、贫血（8%）和恶心（7%）。4%的患者发生了骨折，2%的患者发展了骨疾病。此外，2%发生了11个SPM。Ra-223治疗后的中位OS为17.8个月（15.6-19.4个月）。该研究印证了真实世界中，Ra-223治疗中位OS接近18个月，大多数患者完成了5-6剂Ra-223注射。REASSURE再次印证Ra-223安全足疗程、生存更获益。

REASSURE研究二次期中分析的主要终点和次要终点

与此同时，本届ASCO大会还公布了关于Ra-223联合治疗的一项研究进展。COMRADE研究是一项旨在评估Ra-223和奥拉帕利联合治疗在mCRPC患者中的抗肿瘤活性的研究。奥拉帕利是一种PARP抑制剂，可以阻止DNA单链断裂的修复，已被证明在HRR通路突变阳性的mCRPC患者中以及与雄激素受体信号抑制剂联合使用时具有临床疗效。

该研究设计了一项1/2期试验，旨在确定奥拉帕利和Ra-223的推荐2期剂量（RP2D），并测试Ra-223 + 奥拉帕利在mCRPC中是否展现出抗肿瘤活性，而不考虑同源重组修复（HRR）缺陷（HRD）的状态^[3]。第一阶段是开放标签、多中心随机试验，使用3+3剂量递增设计来确定奥拉帕利布的推荐二期剂量（RP2D），并结合标准剂量的Ra-223进行治疗。第一阶段已完成招募，并证明奥拉帕利的RP2D为口服每日两次200毫克。第二阶段是一项开放标签、随机试验，比较奥拉帕利布+Ra-223与单独使用Ra-223的疗效。研究纳入的患者是具有骨转移的mCRPC患者，之前已接受过多个治疗方案，且影像学显示至少有2个骨转移灶，其中至少有1个灶未接受过放射治疗。患有内脏转移或恶性淋巴结肿大（短径≥4厘米）的患者将被排除。研究的主要终点是根据PCWG3骨转移指南和RECIST v1.1非骨病变，评估相对于放射成像的无进展生存期（rPFS）。综合生物标志物是通过Oncopanel检测来确定HRR状态。重要的次要终点包括评估生物标志物阳性和阴性患者的rPFS，以及PSA进展时间、PSA反应、随后治疗时间、首次骨相关事件时间和总生存期等。此外，探索性终点包括对基线活检组织进行全外显子测序/全转录组测序（WES/WTS），评估RAD51免疫组化并与疗效的相关性，评估ctDNA和治疗反应的相关性，评估肿瘤免疫微环境的变化，以及评估生活质量。计划纳入133名患者。目前，该研究正在进行中。

COMRADE研究设计

与此同时，Ra-223与新型内分泌治疗的研究也在开展中。Peace-Ⅲ是一项探索Ra-223联合治疗的的研究，旨在评估Ra-223联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺在进展期mCRPC患者中的疗效和长期安全性。2021年ASCO上公布的数据显示，Ra-223+恩扎卢胺联合骨保护剂显著改善mCRPC患者的骨折风险^[4]。

总的来说，Ra-223是一种具有独特机制的核素。Ra-223通过α射线放射性杀伤效应直接作用于骨转移灶，而不对周围组织产生明显的损害。这种特性使得Ra-223能够针对骨转移的mCRPC产生局部治疗效果，从而改善患者的生存。因此，相比于β射线放射性核素，Ra-223具有更好的安全性，这使得在与其他药物联合治疗中具有优势。

Ra-223与PARP抑制剂、雄激素受体信号抑制剂（ARi）和化疗药物联合使用可以产生互补的机制。作为PARP抑制剂，奥拉帕利可以阻止DNA单链断裂的修复，与Ra-223联合使用可以增强DNA损伤的累积，增加细胞死亡的可能性。这种联合治疗机制可能对HRR通路突变阳性和阴性的患者都有效。与ARi联合使用时，Ra-223可以通过减少雄激素受体信号的增强和细胞凋亡的诱导来增强治疗效果。与化疗药物联合使用时，Ra-223可以通过增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，以及通过直接杀伤骨转移灶来减少肿瘤负荷，产生协同效应。综上所述，这些联合治疗策略为mCRPC患者提供了更多的治疗选择，有望改善患者的预后。

从mCRPC到mHSPC——核素治疗应用前景更广泛

专家介绍

曾浩

教授，博士研究生导师

四川大学华西医院泌尿外科书记、教授、博士生导师
中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长
中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委员会副主任委员
CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员
四川省泌尿外科专委会常务委员
四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长
四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员兼秘书长

先后主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在国际知名杂志发表论著近120篇

越来越多的核素药物进入前列腺癌治疗视野，医疗工作者在临床治疗决策中如何选择用药，在何时启动怎样的核素治疗成为未来前列腺癌领域核素治疗的热点和焦点。

RALU研究回顾性分析了49例接受Ra-223和177Lu-PSMA序贯治疗的mCRPC患者的情况，阶段性成果已在2022 ESMO上公布。结果显示，在mCRPC患者中先使用Ra-223后序贯Lu-177的治疗安全、有效、不存在交叉耐药，化疗和Ra-223的先后治疗顺序不改变Lu-177-PSMA的疗效^[5]。更为惊喜的是，今年ASCO GU大会上，RALU研究更新数据再次振奋人心。其结果显示，在完成Ra-223治疗后，不管是在＜6个月内序贯177Lu-PSMA治疗，还是≥6个月后序贯177Lu-PSMA治疗，均有相似的OS患者获益。临床易操作的同时，患者可耐受^[6]。

RALU研究OS结果

虽然放射性核素治疗在mCRPC患者中显示出令人兴奋的治疗反应并且表明毒性较低，但尚未在转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC) 患者中进行广泛研究。

2023年ASCO公布的研究进展DUET，则是一项单中心、介入性、单臂 I-II 期研究^[7]，旨在探索Ra-223和177Lu-PSMA交替治疗寡转移性 HSPC 患者的疗效和安全性。该研究预计招募 8 名具有低肿瘤负荷、PSMA 阳性、放射学进展性的 HSPC患者（最少 2 个骨转移，最多 5 个和 0 至 3 个淋巴结转移）。这些患者不再接受局部放疗或手术治疗。研究的主要终点是评估 Ra-223 与 177Lu-PSMA 交替治疗HSPC骨转移、寡转移患者的可行性和安全性。

DUET研究设计

整体而言，RALU研究的结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种新的治疗思路。而今年ASCO会议公布的DUET研究进一步探索了mHSPC阶段Ra-223/177Lu-PSMA交替治疗的可行性研究，为mHSPC患者带来了新的希望，期待后续研究结果的公布。

总结

目前核素治疗领域大放异彩，随着更多治疗方案、不同治疗方式的探索性研究数据公布，期待以镭-223为代表的核素治疗将为更多患者带来有更有质量的生存获益。

参考文献

1. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223.
2. 2023 ASCO, Abstract 5050.
3. 2020 ASCO, Abstract TPS5110.
4. Silke Gillessen, et al. ASCO GU 2021, Abstract 5002.
5. 2022 ESMO. Abstract 1394P.
6. 2022 ASCO，5040.

7. 2023 ASCO, TPS5113.

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排版编辑：肿瘤资讯-HK