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王启鸣教授：持之以恒•静候佳音——免疫治疗初评SD无法反映疗效全貌，长期持续治疗为肺癌患者赢得深度持久缓解

2023年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗在肺癌中的地位日益凸显，推动免疫治疗规范化用药也愈发重要。目前国内免疫治疗真实世界用药时长与理论治疗周期对比有较大差距。在临床研究中，大部分免疫治疗的患者均可接受长期免疫治疗，并持续获益。但根据真实世界的调研发现，在免疫治疗3-4周期时，已有约50%的患者脱落。也就是说，真实世界中可能有大量的潜在获益患者，错失了免疫治疗的获益机会。

为了让更多临床工作者及患者正确认识免疫治疗，掌握规范化的免疫治疗手段，推进免疫持续治疗观念及行为进一步改变，卫健委及CSCO免疫治疗专家委员会牵头开展了“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗全国规范化诊疗活动。本期特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授接受专访，围绕肺癌免疫治疗的评估时机、评估标准、方案调整、持续治疗周期等热点问题，分享专业诊疗见解。

王启鸣

主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师

河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等33个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》、《中国肿瘤临床与康复》编委

免疫治疗的缓解模式与传统治疗相比存在差异，需更充分的起效时间

王启鸣教授：免疫治疗自上市以来，已经迅速成为癌症系统治疗中的重要手段，在包括肺癌在内的多个领域取得广泛应用，其作用机制与化疗、靶向治疗等其他系统治疗手段的缓解模式存在明显差异。

化疗作为传统的系统治疗手段，对化疗敏感的肿瘤起效较快，患者很快便出现缓解。但化疗的缺点在于，药物起效的同时也会损伤正常的体细胞，不良反应较大，并且容易耐药。在晚期NSCLC中，患者接受化疗的无进展生存期（PFS）约为半年，总生存期（OS）约10~14个月。

靶向治疗作为标准的治疗方案，对于因驱动基因导致的恶性肿瘤疗效较好，客观缓解率（ORR）可达80%甚至更高，至缓解时间（TTR）通常约6周，不同患者的起效时间也较为相似，后续治疗也可获得较长的持续缓解时间（DOR）与PFS。

免疫治疗则很特殊，相较于靶向治疗，免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的中位TTR虽然同为2个月左右，但由于不同患者的个体情况影响，TTR的波动范围可能会很大，一些患者在免疫治疗4周期甚至更久的时间才会观察到部分缓解（PR）/完全缓解（CR）。

初评SD无法反映疗效全貌，至少坚持4周期治疗再行判断

王启鸣教授：患者在治疗2-3周期时疗效评估仅为SD，其实是相对正常的现象，就如刚才提到的，免疫治疗的起效模式与其他治疗方式不同，不同患者的TTR差别较大，这种差别可能与免疫治疗的机制有关。基于PD-1/PD-L1的免疫治疗，通过重新激活肿瘤特异性的CD8+T细胞杀死肿瘤，但这一激活过程需要时间。不同人体内T细胞的活化、增殖水平不一，一些患者可能很早就可以产生足量的肿瘤特异性T细胞，但有些患者需要12周左右才能生产足够的肿瘤特异性T细胞，这就可能影响到免疫治疗的起效时间。

因此，对于免疫治疗来说，不能将疗效评估时间简单的限制在2周期，应该根据不同患者的临床表现来选择评估时机。若部分患者在2-3周期进行第一次疗效评估时，未能观察到PR或CR，也并不意味着免疫治疗没有起效，应至少坚持原方案治疗至4周期，再增加第二次疗效评估，其中很大一部分患者就会观察到缓解。对于这些患者来说，增加的这一次疗效评估，等于多了一次生存机会。

“导入+巩固+维持”的免疫治疗三阶段模式让持续治疗助力患者达深度持久缓解

王启鸣教授：RATIONALE 304研究是为了探索替雷利珠单抗联合化疗对比单用化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性，在2022 ESMO IO大会上公布的最新数据显示，中位随访16.1个月后，替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS进一步延长至9.8个月，mOS达到21.6个月，值得认可。

更值得一提的是，RATIONALE 304研究发布的肿瘤缓解特征探索性分析中，首次探索了免疫治疗联合化疗至缓解时间（TTR）、缓解深度（DpR）等数据，阐释免疫治疗缓解模式，为临床决策提供更多依据，导入+巩固+维持的三阶段治疗模式为患者带来了深度且持久的缓解，也为免疫治疗未来的应用提供了指导。

研究指出，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC获得缓解的患者中，约50%的患者可在2周期治疗后达到缓解，但也有约50%的患者在第二次疗效评估（≥4周期治疗后）才达到缓解，这一结果提示≥4周期诱导治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍。因此对于首次肿瘤评估未达到肿瘤缓解的患者，不必急于停药，继续治疗仍很有可能达到缓解。

在巩固阶段，获得缓解的患者中，75%通过持续治疗可使肿瘤进一步退缩：其中50%肿瘤进一步退缩超15%，20%以上肿瘤进一步退缩超30%。伴随治疗过程，从首次缓解到最大缓解，中位治疗时间为3.6个月，即缓解后持续治疗约5周期，患者有望达到更深度的缓解。同时研究也显示出肿瘤缓解程度更深的应答者，其PFS有延长趋势，在真实世界中有望让患者实现更长PFS获益。

在维持阶段，持续治疗可推动持续缓解时间大幅延长，且整体安全可耐受，不仅可以改善患者疾病症状和生活质量，还可在缓解后为患者带来长期生存获益。

因此，使用替雷利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC患者时，在导入治疗阶段至少需要4个周期，巩固治疗阶段至少需要5个周期，后续进行维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，以确保患者通过“导入+巩固+维持”的三阶段治疗模式获得程度更深、时间更久的缓解，以及更长的PFS获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Echo
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年07月02日

夏富豪

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

免疫治疗的评估时间最好能够达到四个周期以后评估。以免起效较慢的肿瘤被判断不准确。

2023年06月29日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

2023年06月29日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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