2023年5月，一年一度的武汉国际临床肿瘤高峰论坛如期进行。5月27日，肺癌诊疗新前沿圆桌论坛邀请了领域内数位大咖齐聚一堂，围绕肺癌靶向和免疫治疗，主要讨论了EGFR-TKI耐药后诊疗策略、MET 扩增与免疫组化的临床意义、小细胞肺癌免疫治疗及非小细胞肺癌围术期免疫治疗等内容。在此，【肿瘤资讯】对本次精彩讨论进行分享。
EGFR-TKI耐药后建议二次活检确认耐药机制并指导处理策略
周清华教授：2003年，随着易瑞沙的上市，肺癌的治疗模式决定因素由组织学分型变成了基因分型，改变了驱动基因阳性病人的治疗格局。驱动基因阴性的病人继续首选化疗，阳性的病人则可选择靶向治疗。此后，EGFR靶向药物逐渐发展，现如今第三代EGFR-TKI已上市多年，第四EGFR-TKI也在研发中。
所有的药物治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，都无法回避原发耐药和获得性耐药问题。其中获得性耐药一般是在药物治疗后，肿瘤产生新的基因突变或者旁路激活等，消除药物对肿瘤的抑制作用，从而出现耐药。对于获得性耐药，处理策略各异。首先是做的便是确认导致耐药的原因或机制。例如T790M突变导致的耐药可换用对T790M靶点有效的药物。如果耐药的原因是MET或者RET通路相关突变或活化，那么患者就可换用或是联合相关靶点的抑制剂。我个人不主张在获得性耐药后立即停用原有治疗药物，例如在第一代EGFR-TKI耐药后，如果可使用第三代EGFR-TKI，我会建议患者进行第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗，“1+3”模式可以克服这种耐药机制。如果出现MET或者RET通路相关突变或活化，也可以考虑联合使用原有EGFR-TKI和MET或RET抑制剂。我有一位患者，同时检测出三个靶点改变，我给该患者使用三种靶向药物联合治疗，在一两年的时间范围内，依然可以保持良好的效果。所以，我们要根据耐药的分子机制，应用不同的治疗策略。确认耐药机制，最关键的便是二次活检，从而对标本进行全基因组测序，以明确出现耐药的原因或机制，进而根据耐药机制，换用或联合该靶点的针对性治疗药物。值得注意的是，第三代EGFR-TKI疗效优于第一代或第二代EGFR-TKI，尤其是对脑转移有着很好的预防和治疗作用，原则上在耐药后是不建议立即停药的。
此外，耐药还需要区分孤立病灶进展，还是全身进展，二者处理策略不同。例如，对于脑病灶孤立进展或转移，无论是原发耐药还是继发性耐药，在原发灶控制良好的情况下，可以考虑通过外科手术或立体定向放疗进行治疗。原发灶的局部进展，也可以考虑通过外科手术治疗，同时清除原发肿瘤和局部转移的淋巴结。手术标本还可进行全基因组测序，根据测序结果，选择后续治疗策略。所以，对于耐药患者，不能忽视手术和放疗的作用。
奥希替尼纳入医保可提高药物可及性，新辅助治疗医保适应症值得推进
周清华教授：奥希替尼是首个获批上市的第三代EGFR-TKI药物。相较于第一代或第二代EGFR-TKI，它的显著优势是对第一代EGFR-TKI耐药机制T790M突变有效。此外，奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透性，可以在脑脊液中保持很高的药物浓度，所以它对脑转移的预防和治疗效果很好。不管是FLAURA，还是ADAURA研究，均证实奥希替尼比第一代或第二代EGFR-TKI效果更好，延长患者生存期。近期ADAURA研究将要公布OS数据，相信它依然能取得阳性结果，不仅能延长患者DFS，还能延长OS。另外，EGFR经典突变包括19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。二者各有特点，例如发生21号外显子L858R突变的患者更容易出现脑转移，这些患者进行靶向治疗选择的时候就需要考虑药物对血脑屏障的穿透性，因为第三代EGFR-TKI有着更好的穿透性。对于19号外显子缺失的患者，则可以根据患者的意愿和经济状况选择EGFR-TKI。
迄今为止，在国家的努力下，奥希替尼在我国已连续进行两次降价，增加了药物的可及性，尤其是对于偏远山区的患者。在成都，还有一份新的保险种类，叫做惠蓉宝，是一项利民政策。在较低保险费用的情况下，还可以报销很多靶向药物或免疫治疗药物的费用，且报销比例较高。在国家基本医疗保险的基础上，再配合这些新的医保，就可以惠及更多患者，覆盖大部分医疗费用，对于基层贫苦群众是一种福音。
对于现有医保政策，我觉得需要注意的是，奥希替尼除了作为一线治疗药物，它还可以作为三线及以后治疗药物、术后辅助甚至新辅助治疗药物。在我们中心的一项研究中，纳入了超一百例使用EGFR-TKI或ALK-TKI作为新辅助治疗的NSCLC患者，部分患者肿瘤分期为III期，甚至IVB期。这些患者先行靶向治疗联合化疗，然后进行手术治疗，根据手术标本基因检测结果选择术后治疗策略，取得了不错的疗效，最长生存期超90个月。现如今NSCLC筛查增多，早期肺癌比例增加，需要考虑早期患者或者新辅助治疗的用药需求。
此外，除了医保适应症的问题，我们还需要考虑丰富医保种类，商业保险可以作为政府主导基本医保的补充。实际上，我在1996年，就曾提出过建议，以商业医保作为国家医保的一个补充，可以考虑使用商业医保覆盖分子检测的费用，使得更多患者有机会进行分子检测，从而使用分子靶向治疗药物。
除了耐药相关通路的靶向治疗，局部治疗和抗血管生成治疗也是三代EGFR-TKI耐药后可选策略
刘安文教授：个人认为，对于耐药的病人，首先需要进行的便是二次活检，因为这是明确耐药机制的金标准，也是我们必须坚守的理念。针对不同的耐药机制，采取不同的治疗措施。同时，我们也需要重视局部治疗的作用。此外，还需要从临床表现进一步划分患者耐药属于寡进展、多发进展，还是缓慢进展。如果属于寡进展，在继续原来药物治疗基础上+局部治疗。如果属于缓慢进展，可以考虑在原有治疗的基础上加用小分子抗血管靶向治疗药物如安罗替尼。吴一龙院长曾牵头相关研究，我们中心也参与其中，证实了联合抗血管靶向治疗策略的有效性。总的来说，我们应该将一种靶向药物用到极致，充分发挥其治疗作用，再考虑换用其他治疗方案。当然，明确耐药机制，探索新的治疗措施或药物，是耐药治疗的发展方向和目标。
除了药物治疗纳入医保，建议基因检测也纳入医保报销范围，未来靶向治疗还需要进一步精准化
刘安文教授：除了将奥希替尼药物本身纳入医保，关于未来医保政策和临床诊疗可努力的方向，我想谈谈我的观点。第一方面是药物降价，而且纳入了医保，其可及性的提高是毋庸置疑的。但是目前基因检测是全自费的，如果我们国家能将基因检测也纳入医保报销范围，无疑将进一步提高药物的可及性。第二方面，未来我们还需要将EGFR突变患者进一步分型和细化，例如前不久公布研究结果的FLAURA2研究显示，奥希替尼联合化疗有更显著的获益。这就提示我们未来需要明确，哪些患者使用EGFR-TKI单药治疗就可足够了，哪些患者更适合EGFR-TKI联合化疗。其次，EGFR 19号外显子缺失内部也有很大的异质性，例如19号外显子缺失插入。美国哈佛大学医学院牵头的一项多中心的回顾性研究，EGFR 19外显子缺失插入的患者使用奥希替尼较其他经典19缺失患者PFS更短。现在我们中心也发现了类似问题，正在进行相关基础和转化研究。综上，对于未来EGFR靶向治疗政策和研究方向，我认为一方面需要优化医保政策，建议将基因检测纳入医保报销范围。另一方面，作为临床医生，我们需要更进一步精准化EGFR靶向治疗，使得患者获益更大。
赛沃替尼纳入医保提高药物可及性，减轻患者经济负担，体现国家对患者生命健康的重视
宋启斌教授：众所周知，肺癌诊疗已经进入了精准医学时代。对于一位肺癌患者，我们需要通过病理和分子检测，明确患者肿瘤发生原因或靶点，也称为驱动基因。针对特定靶点的靶向治疗可以获得比过去含铂双药化疗更好的效果。其中MET 14号外显子跳跃突变在肺癌人群中占比约为2%，在既往EGFR-TKI治疗后患者发生率更高。针对MET 14号外显子跳跃突变，新药赛沃替尼显示出比过去单纯化疗或化疗联合抗血管靶向治疗更好的疗效。2022年，我国肺癌新发病例数超80万，按2%的MET 14号外显子跳跃突变发生率来算，中国每年大概有八千人左右新诊断为MET 14号外显子跳跃突变NSCLC。现如今赛沃替尼纳入医保，意味着价格降低，同时医保将予以报销部分治疗费用。这一措施将明显提高该药物的可及性，尤其是对基层的老百姓来说。这一政策帮助老百姓解决看病贵的问题，避免患者因病致贫、因病返贫。其次，让更多的患者用得起好药，得到更大的生存获益，体现了党和政府人民至上、生命至上的理念。此外，针对MET 14号外显子跳跃突变的赛沃替尼获批上市并被纳入医保，这一政策也将刺激罕见靶点药物的研发。正如大家看到的那样，精准医学时代的临床研究方案有许多创新举措，例如篮子实验、伞式实验，可以帮助针对罕见病的药物快速上市。一旦药物获批上市并降价进入医保，可以惠及更多老百姓，尤其是携带罕见靶点变异的患者，意义重大。
靶向药物不良反应相对较轻，分级处理安全可控
宋启斌教授：传统化疗药物毒性反应通常比靶向治疗药物更重，例如恶心、呕吐和骨髓抑制等。虽然严重程度更轻，但靶向治疗也有一定概率发生这些不良反应。由于不同靶向药物的生物学特性，或者患者之间的个体差异，在不同患者中，靶向药物不良反应表现各异。MET抑制剂最常见不良反应包括消化道反应、水肿，其他相对常见的不良反应还包括皮疹、肝功能损伤。所以我个人建议，在使用MET抑制剂前，不仅需要关注肿瘤情况，还需要对患者器官功能状态进行评估。其次，在不良反应出现后，我们需要进行鉴别诊断，明确这些不良反应是否与靶向药物有关联。第三，靶向药物或者免疫治疗药物不良反应管理通常有相关专家共识，我们应该现根据指南或共识对相关不良反应进行分级，然后根据严重程度分级，选择不同处理策略。通常来说，1-2级不良反应仅需简单对症处理，3级以上不良反应除了对症处理外，还需要考虑药物减量甚至停药。总的来说，靶向药物比化疗药物更加更全，不良反应通常是可控的。即使遇到了很严重或者极其罕见的毒副反应，综合性医院多学科团队基本上都能很好地解决。
EGFR-TKI耐药后续根据耐药机制和进展情况，选择不同治疗策略
袁双虎教授：MET通路激活，除了宋教授刚才提到的MET 14号外显子跳跃突变，还包括扩增和过表达。现如今，MET扩增检测的金标准是FISH检测，NGS在这一方面的检测准确性还没有得到充分的验证。过表达一般是通过免疫组化技术，检测蛋白的表达量。MET通路激活是EGFR-TKI耐药常见机制，在EGFR-TKI耐药后，临床上通常采用联合治疗策略。联合策略需要根据耐药状态进行调整，例如局部进展的患者通常对此前的药物还有一定的敏感性，这种情况下进行联合治疗可以考虑在原有药物的基础上加用针对耐药靶点的药物，如在EGFR-TKI的基础上加用MET抑制剂，以克服耐药性。现在有两项II期研究证实，在EGFR-TKI耐药后加用MET抑制剂的客观缓解率接近50%，III期临床研究正在进行中。
除了不同药物之间的联合策略，还有局部治疗和系统治疗的联合策略。所谓寡进展，指的是少量病灶，如2-3个以内的病灶发生局部进展，而非全身病灶的广泛进展，此时可采用局部治疗手段，其中放疗是最常用的局部治疗手段，以杀灭局部进展的肿瘤，再联合系统治疗，通常可以取得更好的疗效。还有一种情况便是缓慢进展，虽然肿瘤整体在进展，但是进展速度缓慢，这种情况下原有治疗药物很可能还保留一定的抗肿瘤活性，此时仍然可以采取联合治疗策略。例如，若证实MET通路异常为耐药机制，可以考虑联合赛沃替尼治疗。对于无分子靶点的通路异常，可以根据肿瘤的不同生物学特征，个体化选择联合化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗药物，以期控制肿瘤进展，延长患者生存时间。
不良反应处理有科学依据支持，重视多学科协作保障患者安全
袁双虎教授：正如宋教授所说，我国相关领域专家对多种药物不良反应的管理制订了相应指南或共识。例如，2022年肺癌领域专家制订了针对MET抑制剂不良反应的中国专家共识，以指导MET抑制剂不良反应的处理。具体来说，首先是对不良反应的严重程度进行分级，再依据严重程度分级进行相应处理。1-2级不良反应发生率相对更高，但一般反应较轻，不会导致治疗的中断，真实世界的情况下通常予以对症处理。例如出现肝功能异常时，可能会加用保肝药物。出现过敏性反应时，可能会给予糖皮质激素处理。
同时，我们也会关注药物疗效。在药物疗效好的情况下，我们可能会对药物的不良反应有更大的容忍度，尽可能使用对症治疗控制不良反应。对于疗效欠佳的药物，伴随着一定的不良反应，在可以考虑换药的情况下，我们会更倾向于建议患者换药。
严重不良反应发生率较低，对于严重不良反应，我们需要特别重视。在日常工作中对相对常见的严重不良反应进行预防和监测，及时发现严重不良反应并纠正，可以避免不良反应导致的严重后果。其次，我们还应该依靠多学科专家的力量，许多严重不良反应可以通过不同学科如内科、外科、放疗科、影像科和病理科等科室通力合作，保障患者安全。我们医院也在于院士的领导下建立了覆盖患者诊疗全流程的MDT机制，可以帮助患者更好的制订治疗方案和不良反应处理策略。
免疫治疗给SCLC患者带来更多生的希望，疗效预测标志物和放疗时机值得进一步探索
董晓荣教授：在过去的30年里，广泛期小细胞肺癌（SCLC）治疗手段一直很有限，标准治疗方案为化疗联合局部放疗。因此，SCLC疗效欠佳，中位总生存时间（OS）仅为8-10个月，亟待开发新的有效治疗手段。近年来，免疫治疗及其临床研究在广泛期SCLC领域有着不俗的表现，例如CASPIAN、IMpower133研究，以及近些年涌现的国产PD-1/PD-L1单抗，如斯鲁利单抗、阿德贝利单抗。在相关临床研究中，广泛期SCLC使用化疗联合免疫治疗作为一线治疗，中位OS超过一年，有的临床研究甚至达到了15.8个月，对比过去的8-10个月，有了很长的OS延长，给患者带来了更多生的希望。
除了延长OS，我们还需要进一步探索的是疗效或预后预测标志物。CASPIAN研究设计非常出色，2022年AACR会议CASPIAN研究报告了基于RNA测序的受试者分型，其中炎症型和YAP1型免疫治疗效果更好。该结果提示我们可以对SCLC患者进行分型，找出更适合进行免疫治疗的患者。但是，该探索性研究样本量较小，需要前瞻性试验对其结论进行验证。除此以外，广泛期SCLC免疫治疗疗效标志物的探索一直在进行中，目前发现的标志物还有PD-L1和TMB，但他们对SCLC免疫治疗疗效预测效能都不太好，未来还需要探索更多的疗效预测标志物。
实际上，SCLC也需要进行局部放疗，但放疗时机和意义也存在争议。理论上来说，可以在完成4-6个周期化疗联合免疫治疗后再对局部残留病灶进行放疗。大家也在讨论，对于系统治疗后取得pCR的患者是不是仍有必要进行放疗。这些问题都需要未来的临床研究和更多的数据来回答。综上，我认为广泛期SCLC免疫治疗疗效标志物和放疗时机值得进一步探索。
PACIFIC研究确立了局部晚期不可切除NSCLC治疗标准，免疫新辅助+手术+术后免疫巩固三明治疗法在可切除III期NSCLC中曙光初现
姚颐教授：刚才董教授分享的是SCLC领域的知识，接下来，我将主要讨论NSCLC相关内容。目前，III期NSCLC治疗方案复杂，争议较多。对于III期不可切除NSCLC，PACIFIC研究已将同步放化疗后再使用度伐利尤单抗巩固治疗树立为新的标准治疗。但对于可切除，或者潜在可切除的III期NSCLC，我们可以探索能否将免疫治疗的时机提前。在此之前，我们需要先对患者进行基因检测，对于驱动基因阳性的患者，有着不同的治疗方案。对于驱动基因阴性的患者，则可以考虑进行免疫治疗。
2019年前后启动的Aegean研究，其方案设计就是在术前给予患者4个周期标准化疗联合度伐利尤单抗，对比化疗联合安慰剂方案，4周期治疗后根据评估结果进行手术，术后相应地进行度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗。今年4月，在2023 AACR大会上公布了其研究数据，其主要研究终点，无论是pCR，还是无事件生存期EFS都取得了不错的结果。试验组，即使用化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗的组别，其中位EFS尚未达到，对照组中位EFS为25个月。pCR是新辅助治疗一种很好的疗效评价标准，两组间差异很大，分别为17.2%和4.3%，二者差异具有统计学意义。Aegean研究次要研究终点，如MPR，两组间差异也很大，分别为33%和12%，试验组MPR接近对照组的三倍，为临床研究设计或者指南更新提供了有价值的参考。对于长期疗效指标，例如另一个次要研究终点OS数据尚未成熟，考虑到术后患者还会进行很长一段时间的巩固治疗，我们对OS数据还是很有信心的。同时，Aegean研究中期披露也报告了部分安全性数据，无论是血液学毒性还是其他不良反应，试验组和对照组之间差异基本都没有统计学意义。从这个角度来看，该方案安全性还是较为可靠的。综上，对于可手术切除的III期NSCLC，我们可以考虑在术前给予新辅助免疫治疗，之后再进行手术和术后巩固治疗，即所谓的三明治疗法或夹心糖疗法，该治疗模式应该是很有前途的。
专家简历
四川大学华西医院肺癌中心主任、肺癌研究所所长
天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肿瘤转移专委会主前任任委员
中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌筛查和早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编
南昌大学附属第二医院肿瘤科科主任
江西省肿瘤临床转化重点实验室主任
江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员
江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员
江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员
江西省抗癌协会理事会 副理事长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗放疗专业委员会 副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组第一届放射免疫工作委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 委员
中国抗癌协会放疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
江西省百千万人才工程人选
国家自然科学基金一审专家
美国MD Anderson 癌症中心，访问学者
武汉大学人民医院肿瘤中心 主任 兼肿瘤学教研室主任
国家卫健委医政医管局《肺癌诊疗指南》专家组成员
国家癌症中心肺癌质控专家
中华医学会继续医学教育教材《肺癌》分册副主编
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 副主任委员兼总干事
世界华人肿瘤医师协会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事
CSCO老年肿瘤专委会副主委，肺癌、大数据专委会 常委
中国抗癌协会肺癌、肿瘤多学科诊疗专委会 常委
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）理事长兼肺癌专委员会主任委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会 主任委员
山东第一医科大学附属肿瘤医院 胸部放疗二科主任、博士生导师
«中华肿瘤防治杂志» «PRO» 常务副主编
国家“万人计划” 科技创新领军人才
国务院特殊津贴专家
泰山学者
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG)执行主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
中国抗癌协会肺癌专委会常委
中华医学会放射肿瘤学会青委会副主委
山东省临床肿瘤学会副理事长/秘书长
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会主任委员
主要研究胸部肿瘤精准放疗，成果多次入选欧美临床实践指南和国际放射肿瘤学教材，获国家及省部科技进步奖十余次
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会 理事
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员
武汉大学人民医院肿瘤中心书记 & 肿瘤一科主任
德国海德堡大学医院、德国癌症研究中心(DKFZ) 访问学者
美国MD Andersen肿瘤中心 访问学者
中国抗癌协会 肺癌专委会 委员
中国抗癌协会 肿瘤放疗专委会 肺癌学组 委员
华人肿瘤放射治疗协作组(CRTOG) 肺癌专委会 委员
湖北省医学会肿瘤学分会 常委
湖北省临床肿瘤学会书记、罕见靶点诊疗专委会副主委、纵隔肿瘤专委会副主委、肺癌青委会主委
湖北省抗癌协会 肿瘤内科治疗专委会副主委、肿瘤营养与代谢专委会副主委
《Front Genet》、《Front Cell Dev Biol》客座主编、《中华肿瘤学杂志》通讯编委、《中国肺癌杂志》青年编委
排版编辑：肿瘤资讯-kinsen
苏公网安备32059002004080号
