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沈建箴教授：泽布替尼有望为既往BTKi不耐受的B细胞恶性肿瘤患者带来更优选择

2023年06月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向药物尤其是BTK抑制剂（BTKi）的出现为广大淋巴瘤患者带来了新的治疗生机与希望，现已成为CLL/SLL、R/R MCL和WM的标准治疗方案。然而，对于需要长期接受BTKi治疗的惰性淋巴瘤的患者，因不良事件（AE）而导致BTKi的停药越来越成为影响患者生存获益的重要因素。泽布替尼是一种由我国自主研发的新一代BTKi，国际顶级期刊The Lancet Haematology（IF=30.2）曾报道了一项多中心、开放标签的II期单臂研究，探讨了对于因不耐受而停用伊布替尼和/或阿可替尼的 B 细胞恶性肿瘤患者，泽布替尼单药治疗的安全性和疗效。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授进行研究解读。

研究背景

泽布替尼是一种强效、不可逆的新一代BTK抑制剂，通过创新优化分子结构，选择性结合BTK和限制脱靶激酶结合而使耐受性最大化，有效地提高了药物的安全性。在头对头研究中，泽布替尼组不良事件（如房颤、大出血和≥3级高血压）的发生率低于或接近伊布替尼组，因不良事件导致的停药率也较低。更低的IC50、更少的激酶靶点意味着脱靶效应更少见。基于这样的结构优势，泽布替尼或许能为伊布替尼或阿卡替尼不耐受的患者带来新的治疗希望。

研究方法

该多中心、开放标签、单臂II期研究，旨在评估泽布替尼在对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的 B 细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效。患者包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或边缘区淋巴瘤且对伊布替尼、阿可替尼或二者均不耐受的≥18岁成人患者。患者在初始伊布替尼或阿可替尼治疗前接受过一次治疗，并且根据方案必须至少发生一种定义为伊布替尼或阿可替尼不耐受的毒性。

该研究包括2个队列：队列1包括仅对伊布替尼不耐受的患者，队列2包括对阿可替尼或阿可替尼+伊布替尼不耐受的患者。泽布替尼以160 mg每日2次或320 mg每日1次的剂量给药，每28天为1周期。

如果泽布替尼治疗期间发生相同的不良事件（不考虑级别），则认为不耐受事件复发。主要终点是基于研究者评估的不良事件：伊布替尼或阿可替尼不耐受事件的复发和严重程度变化；次要终点是研究者评估的ORR等。

研究结果

研究计划在研究完成时最多入组90例患者，目前已入组67例，其中57例患者（44例CLL/SLL，9例WM，2例MCL，2例MZL）入组队列1（不耐受伊布替尼）；10例患者（6例CLL/SLL，2例WM，1例MCL，和1例MZL）因不耐受阿可替尼（4例患者）或阿可替尼+伊布替尼（6例患者）入组队列2（图1）。

图片1.png 图1 研究设计

67例患者中，研究入组时大多数（45例 [67%]）患者为低危，定义为 Binet a 或 B 期、Ann Arbor I-II 期或华氏巨球蛋白血症国际分期系统低危。

队列1的57例患者中有56例 (98%) 接受了伊布替尼作为其最近的既往治疗，队列2的所有10例患者均接受了阿可替尼作为其最近的既往治疗。从最后一次BTK抑制剂治疗结束至泽布替尼治疗开始的中位持续时间分别为1.0个月(队列1)、1.5个月(队列2) 和1.2个月(两队列合并)，队列1和队列2的泽布替尼中位治疗持续时间分别为11.6个月和9.8个月。总体中位随访时间为12.0个月：队列1为12.3个月，队列2为10.4个月。

伊布替尼/阿可替尼不耐受情况

62例患者报告了115起伊布替尼不耐受事件，10例患者报告了18起阿可替尼不耐受事件，2例患者在伊布替尼和阿可替尼治疗期间报告了相同的不耐受事件。队列1和队列2中每例患者的不耐受事件中位数均为2。最常见伊布替尼不耐受事件为疲乏（21%）、高血压（18%）、关节痛（16%）、皮疹（16%）和房颤（16%）；50%的患者报告了2级事件，45%患者报告了3级事件，5%患者报告了4级事件，最常见的≥3级伊布替尼不耐受事件为房颤、高血压和疲乏。阿可替尼不耐受事件的10例患者中，最常见的事件为关节痛、肌痛；最常见的3级阿可替尼不耐受事件为腹痛、关节痛、失眠和肌痛（各10%）。

泽布替尼治疗后的耐受情况

在既往接受伊布替尼治疗的62例患者（队列1+2）中，37例 (60%)的伊布替尼不耐受事件未复发，占伊布替尼不耐受事件70%。最常见的伊布替尼不耐受事件复发为疲乏（38%）、关节痛（40%）、皮疹（40%）和出血（80%）。在复发的不耐受事件中，79%复发的严重程度降低，伊布替尼不耐受事件的复发时严重程度未见增高；在38起3级伊布替尼不耐受事件中，仅34%复发； 4级伊布替尼不耐受事件均未复发。至伊布替尼不耐受事件首次复发的中位时间为61天。在发生伊布替尼不耐受事件复发的25例患者中，未发生导致治疗中止的伊布替尼不耐受复发事件。

大多数阿可替尼不耐受事件在泽布替尼治疗期间未复发（图2）。10例阿可替尼不耐受患者中有7例 (70%) 的不耐受事件未复发，占18起阿可替尼不耐受事件中的15起 (83%)。复发的阿可替尼不耐受事件为肌痛（18起事件中的2起 [11%]）和关节痛（1起 [6%]）。在3起复发的阿可替尼不耐受事件中，1起（33%；肌痛）事件复发的严重程度降低，2起 (67%) 复发的严重程度相同，至首次复发的时间为开始泽布替尼治疗后12、32和94天，阿可替尼不耐受事件复发未见增高。发生阿可替尼不耐受事件复发的3例患者中有2例 (67%) 中止泽布替尼治疗（1例因肌痛，1例因疾病进展）。4起3级阿可替尼不耐受事件中仅1起 (25%) 复发，但严重程度降低。

图片2.png 图2. 泽布替尼治疗期间伊布替尼和阿可替尼不耐受事件的复发和严重程度变化

为研究泽布替尼对 BTK 的选择性，作者在事后分析中分析了泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼和 M27 对一组370种激酶的作用，结果泽布替尼抑制7种脱靶激酶、伊布替尼抑制17种、阿可替尼抑制15种、M27抑制23种。相比伊布替尼和阿可替尼，泽布替尼的脱靶效应更低，激酶抑制更少，因此具有更好的安全性特征。

图片3.png 图3 泽布替尼与其他BTKi脱靶效应示意图

泽布替尼治疗的不良事件

64/67例 (96%) 患者在服用泽布替尼期间至少发生1起不良事件，最常见的不良事件为挫伤（22%）、疲乏（21%）、肌痛（15%）、关节痛（13%）和腹泻（13%）。30%患者发生≥3级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少或中性粒细胞计数降低和晕厥。64例疗效可评价患者中6例需要降低剂量，队列1有9例 (16%) 中止泽布替尼治疗，队列2有2例 (20%) 中止治疗。3/67例患者 (4%) 发生房颤（2级），其中2例有房颤史；3例房颤不良事件中有2例接受抗心律失常药物治疗。25/67例患者(37%)发生出血事件。8/67例患者(12%)发生高血压。

泽布替尼治疗的疗效

在64例疗效可评估患者中，60例 (93.8%) 达到疾病控制，41例 (64.1%) 达到总体缓解。至首次缓解的中位时间为3.0个月。中位缓解持续时间未达到，12个月无事件缓解持续率为95.0%；中位PFS也未达到，18个月PFS率为83.8%。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：BTK抑制剂作为靶向药物在B细胞淋巴瘤治疗领域带来了“飞跃式的发展”，但传统BTK抑制剂可能因为脱靶效应，导致患者出现相应的副作用，进而限制了临床应用。B细胞淋巴瘤患者多数为老年患者，本身基线体能状态相对较差，心血管合并症较多，如果房颤发生率较高，可能对患者安全性造成一定影响，因此亟需安全性更好、靶向性更好的药物治疗。

泽布替尼作为新型的靶向BTK抑制剂，由于高选择性靶向BTK，在保障疗效的同时，明显降低脱靶效应，从临床试验和真实世界中都得到了验证。因此，患者在使用泽布替尼治疗期间，因副作用停药的几率将明显减少，从而使得药物可持续使用，提高疗效。

通过The Lancet Haematology的这项多中心、开放标签的II期单臂研究，我们发现67例伊布替尼或阿可替尼不耐受的患者转换为泽布替尼（160mg BID或320mg QD）治疗后，具有较低的不良事件（AE）复发率：大多数不耐受事件（伊布替尼115起中有81起[70%]；阿可替尼18起中有15起[83%]）在使用泽布替尼后没有复发。这些结果表明泽布替尼作为新一代BTK抑制剂确实具有卓越的安全性，对不能耐受其他BTK抑制剂的患者而言，泽布替尼是一种更好的治疗选择。

参考文献

Shadman M,Flinn IW, Levy MY,et al.Zanubrutinib in patients with previously treated B-cell malignancies intolerant of previous Bruton tyrosine kinase inhibitors in the USA: a phase 2, open-label, single-arm study.Lancet Haematol . 2022 Nov 15;S2352-3026(22)00320-9. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00320-9

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli